2) синдром Лоуренса – Муна – Барде – Бидля
3) лейциноз
4) серповидно-клеточная анемия
Хорея Гентингтона относится к заболеваниям динамических мутаций: ее причиной служит экспансия последовательности CAG в первом экзоне гена HTT. Повтор CAG кодирует глутамин, поэтому его удлинение формирует аномально протяженный полиглутаминовый участок в белке хантингтине. Измененный белок приобретает токсические свойства, нарушает внутриклеточный транспорт, транскрипционную регуляцию и функцию нейронов, прежде всего в стриатуме и коре головного мозга. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно.
Патогенными считаются аллели с 36 и более CAG-повторами: диапазон 36–39 характеризуется сниженной пенетрантностью, а при 40 и более повторах заболевание обычно проявляется в течение жизни. Число повторов обратно коррелирует с возрастом дебюта. Клиническая картина включает прогрессирующую хорею, нарушения произвольных движений, когнитивное снижение и психические расстройства; молекулярное подтверждение основано на определении длины CAG-тракта в гене HTT.
Остальные указанные заболевания имеют иной молекулярный механизм. Синдром Барде—Бидля представляет собой преимущественно аутосомно-рецессивную цилиопатию, лейциноз обусловлен недостаточностью комплекса дегидрогеназы разветвленных α-кетокислот, а серповидно-клеточная анемия связана с точечной заменой Glu6Val в β-глобине. Ни одно из этих нарушений не возникает вследствие увеличения числа тандемных тринуклеотидных повторов.
| Заболевание | Молекулярный дефект | Тип наследования | Ключевой диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Хорея Гентингтона | Экспансия CAG-повторов в кодирующей области HTT; образование полиглутаминового белка | Аутосомно-доминантный | Определение числа CAG-повторов; хорея, когнитивные и психические нарушения |
| Синдром Барде—Бидля | Биаллельные патогенные варианты генов комплекса BBS с нарушением функции первичных ресничек | Преимущественно аутосомно-рецессивный | Пигментная ретинопатия, ожирение, полидактилия, поражение почек |
| Лейциноз | Дефицит комплекса дегидрогеназы разветвленных α-кетокислот вследствие вариантов BCKDHA, BCKDHB или DBT | Аутосомно-рецессивный | Повышение лейцина, изолейцина и валина; характерный запах мочи |
| Серповидно-клеточная анемия | Миссенс-вариант HBB p.Glu6Val с образованием гемоглобина S | Аутосомно-рецессивный | HbS при электрофорезе или ВЭЖХ, гемолиз и вазоокклюзивные кризы |
| Синдром ломкой Х-хромосомы | Экспансия CGG-повторов в 5′-нетранслируемой области FMR1 с метилированием и подавлением экспрессии | Х-сцепленный, с динамической мутацией | Более 200 CGG-повторов при полной мутации; интеллектуальные и поведенческие нарушения |
| Миотоническая дистрофия 1-го типа | Экспансия CTG-повторов в 3′-нетранслируемой области DMPK | Аутосомно-доминантный | Миотония, мышечная слабость, катаракта; выявление расширенного CTG-тракта |
| Атаксия Фридрейха | Чаще биаллельная экспансия GAA-повторов в интроне 1 гена FXN | Аутосомно-рецессивный | Прогрессирующая атаксия, арефлексия, кардиомиопатия; анализ GAA-экспансии |
Для болезней экспансии повторов характерна генетическая антиципация — более раннее начало или более тяжелое течение в последующих поколениях вследствие дальнейшего увеличения повторного участка. При болезни Гентингтона значительное удлинение CAG-тракта чаще наблюдается при передаче патогенного аллеля от отца. Пресимптоматическое тестирование возможно только после выявления семейного патогенного аллеля и должно сопровождаться медико-генетическим консультированием. Число повторов помогает оценить пенетрантность и общую вероятность раннего дебюта, но не позволяет точно предсказать возраст появления симптомов у конкретного человека.