2) конкретного пораженного гена
3) типа мутации в гене TSC2
4) типа мутации в гене TP53
Клиническая картина синдрома МЭН 2 определяется тем, какой эндокринный орган вовлечён в патологический процесс. Основные компоненты синдрома — медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз. Поэтому у пациента могут преобладать признаки гиперкатехоламинемии, гиперкальциемии или гормонально активной опухоли С-клеток щитовидной железы.
Медуллярный рак щитовидной железы развивается из парафолликулярных С-клеток и сопровождается повышением концентрации кальцитонина, нередко также раково-эмбрионального антигена. Феохромоцитома вызывает приступы или стойкую артериальную гипертензию, тахикардию, потливость и головную боль вследствие избыточной секреции катехоламинов. При гиперпаратиреозе повышаются паратиреоидный гормон и кальций, что может приводить к нефролитиазу, снижению минеральной плотности костей и желудочно-кишечным симптомам.
Синдром обусловлен герминальной активирующей мутацией гена RET, а тип варианта связан с риском и возрастом развития отдельных опухолей, однако непосредственная клиническая симптоматика зависит прежде всего от конкретной поражённой железы. Гены TSC2 и TP53 ассоциированы соответственно с туберозным склерозом и синдромом Ли—Фраумени, но не являются причиной МЭН 2.
| Компонент или форма МЭН 2 | Основное поражение | Ключевые клинические проявления | Важные диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Медуллярный рак щитовидной железы | Опухоль С-клеток щитовидной железы | Узел в шее, увеличение лимфоузлов, осиплость; на поздних стадиях — диарея вследствие гормональной активности опухоли | Повышение базального кальцитонина и РЭА, узел по данным ультразвукового исследования, подтверждение мутации RET |
| Феохромоцитома | Хромаффинная ткань надпочечника, реже вненадпочечниковая параганглиома | Пароксизмальная или постоянная гипертензия, сердцебиение, тремор, потливость, головная боль | Повышение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов мочи, визуализация опухоли |
| Первичный гиперпаратиреоз | Гиперплазия или аденома околощитовидных желёз | Нефролитиаз, костные боли, остеопороз, слабость, полиурия и жажда; возможен бессимптомный вариант | Гиперкальциемия в сочетании с повышенным или неадекватно нормальным уровнем паратиреоидного гормона |
| МЭН 2А | Сочетание поражения щитовидной железы, надпочечников и иногда околощитовидных желёз | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз | Наличие характерной комбинации опухолей и герминального патогенного варианта RET |
| МЭН 2B | Медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома | Ранний агрессивный медуллярный рак, слизистые нейромы, марфаноидный фенотип; гиперпаратиреоз обычно отсутствует | Клинический фенотип и патогенный вариант RET, часто связанный с кодоном 918 |
| Генотип-фенотипические корреляции | Различные варианты RET | Определяют наследственный риск, возраст начала и агрессивность медуллярного рака | Генетический результат используется для стратификации риска и выбора сроков профилактической тиреоидэктомии |
При подозрении на МЭН 2 проводят молекулярно-генетическое исследование RET независимо от выраженности симптомов. Выявление патогенного герминального варианта является основанием для обследования родственников первой линии. Носителям мутации необходимы пожизненный контроль кальцитонина, оценка функции надпочечников и, при соответствующем риске, исследование кальций-фосфорного обмена. До хирургического лечения феохромоцитому важно исключить и при её наличии предварительно блокировать адренорецепторы, поскольку вмешательство без подготовки может вызвать катехоламиновый криз.