2) синдром MELAS
3) синдром NARP (+)
4) прогрессирующую наружную офтальмоплегию (PEO)
Замены m.8993T>C и m.8993T>G расположены в гене MT-ATP6 митохондриальной ДНК, кодирующем субъединицу 6 АТФ-синтазы (комплекса V дыхательной цепи). Нарушение работы протонного канала снижает синтез АТФ и особенно повреждает ткани с высокой потребностью в энергии. Наиболее характерное клиническое проявление — синдром NARP (neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa): периферическая сенсомоторная нейропатия, атаксия и пигментная дегенерация сетчатки, нередко в сочетании с миопатией, эпилепсией или снижением слуха.
Выраженность заболевания определяется гетероплазмией — соотношением мутантных и нормальных копий митохондриального генома, а также распределением варианта по тканям. При относительно меньшей доле мутантной ДНК чаще формируется фенотип NARP, тогда как высокая гетероплазмия может приводить к ранней энцефаломиопатии Ли. Подтверждение проводят молекулярно-генетическим исследованием MT-ATP6; при отрицательном результате анализа крови целесообразно исследовать мочевой осадок, буккальный эпителий или мышечную ткань, поскольку уровень гетероплазмии тканеспецифичен.
Таким образом, наличие патогенного варианта m.8993T>C или m.8993T>G в сочетании с нейропатией, мозжечковой атаксией и пигментной ретинопатией является основанием для диагностики NARP. Другие перечисленные состояния имеют иные типичные молекулярные маркеры и клинические синдромы, поэтому сама локализация варианта в MT-ATP6 имеет принципиальное дифференциально-диагностическое значение.
| Состояние | Типичный генетический дефект | Ключевые клинические признаки | Диагностические ориентиры |
|---|---|---|---|
| NARP | m.8993T>C или m.8993T>G в MT-ATP6 | Нейропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки; возможны миопатия и снижение слуха | Выявление варианта митохондриальной ДНК и оценка уровня гетероплазмии |
| Синдром Ли | Часто те же варианты MT-ATP6 при высокой гетероплазмии; возможны дефекты других генов дыхательной цепи | Раннее начало, регресс развития, дистония, судороги, стволовая и мозжечковая симптоматика | МРТ: симметричные поражения базальных ганглиев и ствола; лактатацидоз; генетическое подтверждение |
| Синдром Кернса—Сейра | Крупная делеция митохондриальной ДНК, реже множественные делеции | Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, начало обычно до 20 лет, нарушения проводимости сердца | Делеция мтДНК, офтальмоплегия и кардиологические нарушения; это не типичный вариант m.8993 |
| MELAS | Чаще m.3243A>G в гене MT-TL1 | Митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды, судороги, головная боль | Инсультоподобные очаги на МРТ, повышенный лактат, патогенный вариант MT-TL1 |
| Изолированная PEO | Делеции мтДНК или варианты ядерных генов поддержания мтДНК: POLG, TWКN, SLC25A4 и другие | Медленно прогрессирующий птоз и ограничение движений глаз без ведущей атаксии и ретинопатии | Офтальмологическое обследование и поиск единичных или множественных делеций мтДНК |
| Принцип интерпретации результата | Митохондриальное наследование, гетероплазмия и пороговый эффект | Вариабельность возраста дебюта и тяжести даже в одной семье | Результат необходимо сопоставлять с клиникой, тканью исследования и долей мутантного варианта |
Для пациентов с NARP важны неврологическое, офтальмологическое, аудиологическое и кардиологическое наблюдение. Лечение преимущественно поддерживающее: коррекция судорог и двигательных нарушений, реабилитация, профилактика метаболических декомпенсаций и избегание потенциально митотоксичных препаратов. Генетическое консультирование учитывает материнское наследование митохондриальных вариантов и непредсказуемую передачу уровня гетероплазмии потомству. При выявлении варианта рекомендуется обследование родственников по материнской линии с учётом клинического фенотипа.