2) SMPD1
3) NPC2
4) NPC1 (+)
Наиболее частой причиной болезни Ниманна—Пика типа C являются биаллельные патогенные варианты в гене NPC1; они выявляются примерно у 90–95% пациентов. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому клиническая манифестация возникает при наличии двух патологических аллелей — в гомозиготном состоянии либо в виде компаунд-гетерозиготности. Ген NPC1 кодирует мембранный белок поздних эндосом и лизосом, участвующий в выведении неэтерифицированного холестерина.
Дефект внутриклеточного транспорта липидов приводит к накоплению холестерина, гликосфинголипидов и других липидов в лизосомах и эндосомах. Болезнь имеет прогрессирующее нейровисцеральное течение: возможны неонатальный холестаз, гепатоспленомегалия, затем вертикальный надъядерный парез взора, атаксия, дистония, катаплексия, дизартрия и когнитивное снижение. Биаллельные варианты в NPC2 вызывают сходный фенотип, но встречаются значительно реже.
Молекулярно-генетическое подтверждение основано на выявлении патогенных или вероятно патогенных вариантов в NPC1 или NPC2. Для лабораторного скрининга применяют определение оксистеролов, лизосфингомиелина-509 и специфических желчных кислот; ранее использовалось окрашивание филипином для выявления накопления свободного холестерина в культивируемых фибробластах. Вариант SMPD1 характерен для болезни Ниманна—Пика типов A и B, связанной с дефицитом кислой сфингомиелиназы, а GAA — для болезни Помпе.
| Ген или признак | Связанное состояние | Патогенетический дефект | Типичные диагностические особенности |
|---|---|---|---|
| NPC1 | Болезнь Ниманна—Пика типа C, около 90–95% случаев | Нарушение выхода свободного холестерина из поздних эндосом и лизосом | Нейровисцеральный фенотип; подтверждение биаллельных патогенных вариантов |
| NPC2 | Болезнь Ниманна—Пика типа C, около 3–5% случаев | Дефект лизосомного белка, связывающего холестерин и передающего его NPC1 | Клинически сходное заболевание, часто с более ранним висцеральным началом |
| SMPD1 | Болезнь Ниманна—Пика типов A и B | Дефицит кислой сфингомиелиназы с накоплением сфингомиелина | Гепатоспленомегалия и цитопении; выраженное поражение ЦНС типично прежде всего для типа A |
| GAA | Болезнь Помпе, гликогеноз II типа | Дефицит лизосомной кислой α-глюкозидазы и накопление гликогена | Гипотония, мышечная слабость, кардиомиопатия; отсутствует дефект транспорта холестерина |
| Ключевой клинический признак NPC | Прогрессирующее поражение нервной системы | Липидное накопление в нейронах и глиальных клетках | Вертикальный надъядерный парез взора, атаксия, дистония, катаплексия, деменция |
| Лабораторная диагностика | Биохимический скрининг и подтверждение диагноза | Повышение маркеров нарушенного липидного обмена | Оксистеролы, лизосфингомиелин-509, желчные кислоты и молекулярный анализ NPC1/NPC2 |
Выявление биаллельных вариантов в NPC1 имеет значение не только для подтверждения диагноза, но и для обследования родственников и медико-генетического консультирования семьи. При отрицательном анализе NPC1 исследуют NPC2, особенно при характерном клиническом фенотипе и повышении биомаркеров. Лечение включает симптоматическую помощь, коррекцию неврологических и висцеральных осложнений, а в соответствующих клинических ситуациях — субстрат-снижающую терапию миглустатом. Раннее распознавание заболевания важно до развития необратимого нейродегенеративного поражения.