2) делеция в локусе 15q11-13 хромосомы, унаследованной от матери (+)
3) делеция локуса 15q11-13 хромосомы 15, унаследованной от отца
4) материнская однородительская дисомия по хромосоме 15
Наиболее частый хромосомный механизм синдрома Ангельмана — делеция участка 15q11–q13 материнской хромосомы 15, встречающаяся примерно в 70–75% случаев. В этом регионе расположен ген UBE3A, экспрессия которого в нейронах преимущественно происходит с материнской аллели, тогда как отцовская копия функционально подавлена геномным импринтингом. Поэтому утрата материнского участка приводит к дефициту убиквитин-лигазы E3A и формированию характерного нейрогенетического фенотипа.
Клинически синдром проявляется тяжелой задержкой психомоторного и речевого развития, интеллектуальной недостаточностью, нарушением координации и походки, эпилептическими приступами, микроцефалией и специфическим поведенческим профилем с частым смехом или улыбкой. Патогномоничным первичным лабораторным признаком является нарушение метилирования импринтированного участка 15q11–q13: выявляется только паттерн, соответствующий отцовской хромосоме, что указывает на отсутствие функционального материнского вклада.
Материнская однородительская дисомия по хромосоме 15 также может вызвать синдром Ангельмана, однако встречается значительно реже и означает наличие двух отцовских хромосом 15 у ребенка. Отцовская однородительская дисомия и делеция отцовского участка 15q11–q13 преимущественно связаны с синдромом Прадера—Вилли, поскольку при них отсутствует экспрессия импринтированных генов отцовского происхождения, а материнская копия UBE3A сохраняется.
| Механизм | Ориентировочная частота | Состояние материнской экспрессии UBE3A | Основной метод подтверждения |
|---|---|---|---|
| Делеция 15q11–q13 материнского происхождения | Около 70–75% | Материнская копия гена утрачена | Хромосомный микроматричный анализ, FISH или MLPA; исследование метилирования обычно патологическое |
| Материнская однородительская дисомия 15 | Около 3–7% | Две отцовские хромосомы 15; активной материнской копии UBE3A нет | Анализ родительского происхождения маркеров хромосомы 15, микросателлитный или SNP-анализ |
| Дефект импринтинга | Около 3–5% | Материнская хромосома имеет эпигенетический, отцовский паттерн метилирования | Исследование метилирования; при необходимости анализ центра импринтинга |
| Патогенный вариант в UBE3A | Около 10% | Материнская аллель структурно или функционально инактивирована | Секвенирование UBE3A, при необходимости анализ делеций/дупликаций |
| Нарушение метилирования 15q11–q13 | Выявляется примерно у 80% пациентов независимо от причины | Отсутствует нормальный материнский метилированный паттерн | MS-MLPA или метилчувствительная ПЦР; метод не всегда различает механизм |
| Дифференциация с синдромом Прадера—Вилли | Зависит от происхождения дефекта | При синдроме Ангельмана отсутствует материнский вклад в области UBE3A; при синдроме Прадера—Вилли — отцовский вклад в соседние импринтированные гены | Анализ метилирования с учетом клинического фенотипа и последующим определением механизма |
Для первичной диагностики синдрома Ангельмана обычно используют анализ метилирования 15q11–q13. При выявлении патологического результата необходимо уточнить механизм методом микроматричного анализа, исследования однородительской дисомии или анализа импринтинга. Если метилирование не изменено, показано секвенирование UBE3A, поскольку точечные варианты этого гена не всегда выявляются стандартными методами анализа импринтинга. Определение механизма важно для оценки риска повторения в семье и проведения медико-генетического консультирования.