2) утрата хромосом в результате анафазного отставания (+)
3) эндомитоз
4) слияние оплодотворенной яйцеклетки с полярным тельцем
Анафазное отставание — признанный механизм формирования анеуплоидии, то есть изменения числа отдельных хромосом при сохранении в целом диплоидного набора. В норме хромосомы или сестринские хроматиды синхронно перемещаются к противоположным полюсам веретена деления. При нарушении прикрепления к кинетохору, работе микротрубочек или контроле веретена одна хромосома отстаёт и не включается в дочернее ядро; в результате одна клетка теряет данный хромосомный материал и становится моносомной.
Если анафазное отставание происходит на ранних митотических делениях эмбриона, формируется мозаицизм: в организме одновременно присутствуют клеточные клоны с нормальным и анеуплоидным кариотипом. При мейотическом делении утрата хромосомы может привести к образованию гамет с недостатком генетического материала, а после оплодотворения — к моносомии зиготы. Механизм отличается от нерасхождения хромосом, при котором обе гомологичные хромосомы или сестринские хроматиды направляются к одному полюсу, формируя клетки с избытком и дефицитом хромосом.
Цитогенетически анеуплоидию выявляют при кариотипировании, флуоресцентной in situ-гибридизации, хромосомном микроматричном анализе или методах исследования клеточного мозаицизма. При мозаичных формах доля аномальных клеток зависит от времени возникновения ошибки и ткани, поэтому отрицательный результат анализа одной биологической среды не всегда исключает мозаицизм. Нарушение блока полиспермии и эндомитоз обычно приводят к полиплоидии — увеличению целых хромосомных наборов, а не к утрате отдельной хромосомы.
| Механизм | Суть нарушения | Тип изменения генома | Типичный результат | Диагностический признак |
|---|---|---|---|---|
| Анафазное отставание | Хромосома или хроматида не достигает полюса и исключается из дочернего ядра | Изменение числа одной или нескольких хромосом | Моносомный клеточный клон; при раннем митозе — мозаицизм | Наличие клеток с различающимися кариотипами |
| Нерасхождение в мейозе | Гомологичные хромосомы или сестринские хроматиды переходят в одну дочернюю клетку | Анеуплоидия гамет | После оплодотворения — трисомия или моносомия | Однородная анеуплоидия во всех исследованных клетках либо её преимущественно мейотическое происхождение |
| Нарушение блока полиспермии | В ооцит проникают два и более сперматозоида | Избыточное число полных гаплоидных наборов | Триплоидия или другая форма полиплоидии | Кариотип с увеличением всей кратности набора хромосом |
| Эндомитоз | Репликация ДНК без полноценного деления клетки и формирования дочерних клеток | Увеличение плоидности | Полиплоидия, например тетраплоидия | Кратное увеличение числа всех хромосом |
| Структурный разрыв хромосомы | Фрагмент хромосомы теряется или неправильно включается в дочернее ядро | Структурная перестройка с возможной частичной анеуплоидией | Делеция, дупликация или формирование ацентрического фрагмента | Микроделеция или дисбаланс сегмента по данным FISH или микроматричного анализа |
| Слияние ооцита с полярным тельцем | Объединение клеток, возникших в ходе неравномерного мейотического деления ооцита | Нарушение происхождения и плоидности генома | Редкие формы аномального оплодотворения или партеногенетических состояний | Необычный родительский вклад, выявляемый молекулярно-генетическими методами |
Анафазное отставание особенно важно учитывать при интерпретации мозаичных кариотипов и результатов пренатального тестирования. Выраженность клинических проявлений определяется хромосомой, вовлечённой в дисбаланс, долей аномальных клеток и распределением клеточного клона по тканям. Для подтверждения мозаицизма используют исследование нескольких метафаз, анализ клеток разных тканей или чувствительные молекулярно-цитогенетические методы. Таким образом, потеря хромосомы из-за дефекта её перемещения в анафазе непосредственно объясняет возникновение анеуплоидного клеточного клона.