2) отцовская однородительская дисомия по хромосоме 15
3) материнская однородительская дисомия по хромосоме 15
4) делеция локуса 15q11-13 хромосомы 15, унаследованной от матери
Синдром Прадера—Вилли обусловлен утратой экспрессии генов критического региона 15q11.2–q13, которые в норме активны преимущественно на отцовской хромосоме 15. Наиболее частый молекулярный механизм — делеция этого участка именно в хромосоме отцовского происхождения; по современным данным GeneReviews она выявляется приблизительно в 60–70% случаев, а в ряде традиционных классификаций указывается частота около 70–75%. Поэтому отмеченный вариант соответствует основному генетическому механизму синдрома.
Механизм связан с геномным импринтингом — эпигенетически обусловленной зависимостью экспрессии генов от родительского происхождения аллеля. В области 15q11.2–q13 ряд генов, включая SNURF-SNRPN и связанные с ним транскрипты, экспрессируется с отцовской копии, тогда как соответствующая материнская область физиологически имеет материнский профиль метилирования и функционально не компенсирует потерю отцовских генов. Поэтому делеция отцовского участка приводит к отсутствию необходимой экспрессии и развитию характерного фенотипа: выраженной мышечной гипотонии и трудностей кормления в младенчестве, а позднее — гиперфагии, склонности к ожирению, гипоталамо-гипофизарной дисфункции, гипогонадизму и задержке развития.
Важно уточнить терминологию: формулировка унаследованная от отца в данном тесте означает прежде всего отцовское происхождение хромосомы, несущей делецию, а не обязательное наследование самой делеции от клинически здорового отца. Большинство типичных делеций 15q11.2–q13 возникают de novo. Материнская однородительская дисомия хромосомы 15 также вызывает синдром Прадера—Вилли, поскольку обе копии имеют материнский импринтинг, но этот механизм встречается реже; напротив, нарушения той же области с утратой материнской экспрессии лежат в основе синдрома Ангельмана.
| Молекулярный механизм | Родительское происхождение / результат | Значение для диагностики |
|---|---|---|
| Делеция 15q11.2–q13 | Утрачен участок отцовской хромосомы 15 | Наиболее частая причина синдрома Прадера—Вилли, около 60–70% случаев |
| Материнская однородительская дисомия 15 | Обе хромосомы 15 получены от матери | Отсутствует функционально активный отцовский импринтированный регион |
| Дефект импринтинга | Отцовская хромосома имеет аномальный материнский профиль импринтинга | Редкая причина; возможны делеция центра импринтинга или эпимутация |
| Анализ метилирования ДНК | Выявляет только материнский профиль метилирования в критическом регионе | Подтверждает синдром при различных основных молекулярных механизмах |
| SNP-микроматричный анализ | Определяет делеции и участки изодисомии | Помогает установить конкретный механизм после подтверждения нарушения импринтинга |
| MS-MLPA | Одновременно оценивает дозу отдельных участков и их метилирование | Позволяет выявлять типичные делеции и большинство делеций центра импринтинга |
| Синдром Ангельмана | Нарушается функция материнской копии критического региона 15q11.2–q13, прежде всего UBE3A в ЦНС | Ключевой пример противоположного эффекта родительского происхождения в той же импринтированной области |
Молекулярное подтверждение синдрома Прадера—Вилли основывается прежде всего на выявлении аномального материнского типа метилирования в критическом регионе 15q11.2–q13; одной только регистрации делеции без установления ее родительского происхождения недостаточно для полного объяснения фенотипа. Современный диагностический алгоритм сочетает исследование метилирования с методами, позволяющими установить конкретный механизм — делецию, однородительскую дисомию или дефект импринтинга. Уточнение механизма имеет значение для медико-генетического консультирования, поскольку риск повторения заболевания в семье различается при de novo делециях, дисомии и наследуемых дефектах центра импринтинга.