2) выявление гетерозиготных носителей мутации
3) снижение числа больных в популяции
4) пренатальную диагностику заболевания в отягощенных семьях
Неонатальный скрининг на фенилкетонурию направлен прежде всего на раннее выявление детей с нарушением обмена фенилаланина, пока клинические проявления ещё отсутствуют. Заболевание обусловлено преимущественно дефицитом фенилаланингидроксилазы, реже — нарушением обмена тетрагидробиоптерина; в результате фенилаланин накапливается в крови и тканях, оказывая токсическое действие на развивающуюся центральную нервную систему. Без своевременной терапии формируются тяжёлая задержка психомоторного развития, интеллектуальная недостаточность, судороги и другие неврологические нарушения.
Первичный этап выполняют по образцу капиллярной крови новорождённого, нанесённому на фильтровальную бумагу, обычно после начала энтерального питания. Повышенная концентрация фенилаланина служит основанием для повторного исследования и подтверждающей диагностики: количественного определения аминокислот в плазме, оценки соотношения фенилаланин/тирозин и, при необходимости, молекулярно-генетического анализа гена PAH либо генов обмена тетрагидробиоптерина. Поэтому основная практическая задача скрининга — обнаружить больного ребёнка и своевременно направить его на лечение.
Раннее начало диетотерапии с ограничением фенилаланина, достаточным обеспечением тирозином и использованием специализированных смесей предупреждает поражение головного мозга и позволяет сохранить нормальное развитие. Выявление гетерозиготных носителей не является целью массового неонатального биохимического скрининга, поскольку у носителей обычно отсутствует значимая гиперфенилаланинемия. Снижение частоты заболевания в популяции и пренатальная диагностика относятся к отдалённым профилактическим или медико-генетическим мероприятиям, а не к непосредственной задаче скрининга новорождённых.
| Этап или направление | Метод и диагностический признак | Практическое значение |
|---|---|---|
| Первичный неонатальный скрининг | Определение фенилаланина в сухом пятне капиллярной крови; используется порог, установленный методикой и региональным протоколом | Выделение новорождённых группы риска, не окончательная постановка диагноза |
| Подтверждение гиперфенилаланинемии | Повторное количественное исследование фенилаланина в плазме и оценка соотношения фенилаланин/тирозин | Подтверждение стойкого нарушения обмена и исключение транзиторного повышения показателя |
| Уточнение этиологии | Молекулярно-генетическое исследование PAH; при необходимости — обследование генов синтеза или регенерации тетрагидробиоптерина | Дифференциация классической фенилкетонурии и других форм гиперфенилаланинемии |
| Основной принцип лечения | Диета с ограничением фенилаланина, специальные аминокислотные смеси с тирозином; у отдельных пациентов — терапия сапроптерином | Предотвращение нейротоксического действия фенилаланина при максимально раннем начале лечения |
| Выявление носительства | Исследование родителей и родственников методом молекулярно-генетического анализа после установления семейной мутации | Задача медико-генетического консультирования, но не первичного скрининга всех новорождённых |
| Пренатальная диагностика | Исследование хориона или амниотических клеток при известном семейном патогенном варианте | Проводится в последующих беременностях в семьях с подтверждённым риском |
| Популяционный эффект | Снижение инвалидизирующих последствий и улучшение прогноза у выявленных детей при раннем лечении | Не является непосредственным диагностическим критерием или самостоятельной процедурой скрининга |
Ключевым результатом программы является не обнаружение генетического носительства, а предотвращение необратимого поражения нервной системы у ребёнка. Положительный результат скрининга требует обязательного подтверждения, поскольку возможны ложноположительные результаты, связанные с недоношенностью, особенностями питания или нарушением сроков взятия образца. Наблюдение пациентов включает регулярный контроль фенилаланина и тирозина, оценку развития и коррекцию диеты. Медико-генетическое консультирование семьи проводится после подтверждения диагноза и включает оценку риска повторного рождения больного ребёнка.