2) протоонкогенах
3) генах домашнего хозяйства
4) генах транспортных РНК
Правильный ответ — гены-супрессоры опухолевого роста. Патогенный герминальный вариант в таком гене присутствует во всех клетках организма и снижает эффективность контроля клеточного цикла, репарации ДНК, апоптоза или поддержания стабильности генома. Для злокачественной трансформации обычно требуется инактивация второй, нормальной копии гена в отдельной соматической клетке; этот принцип известен как модель двух ударов Кнудсона.
Большинство наследственных синдромов опухолевой предрасположенности имеют аутосомно-доминантный тип наследования на уровне риска заболевания, хотя патологический эффект реализуется после потери функции второго аллеля. К этой группе относятся RB1 при наследственной ретинобластоме, APC при семейном аденоматозном полипозе, TP53 при синдроме Ли—Фраумени, а также BRCA1/BRCA2 и гены системы репарации неспаренных оснований при синдроме Линча. Последние обеспечивают устранение повреждений ДНК и функционально относятся к генам-супрессорам или охранителям геномной стабильности.
Протоонкогены, напротив, при опухолевой трансформации обычно активируются вследствие мутаций с приобретением функции: конститутивно включается сигнал пролиферации или выживания клетки. Наследственные синдромы, связанные с такими изменениями, также существуют, например синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа при активирующих вариантах RET, но они составляют меньшую долю. Гены общего клеточного метаболизма и гены транспортных РНК не являются основным классом генов, мутации которых формируют типичные наследственные опухолевые синдромы.
| Группа генов или механизм | Тип патогенного изменения | Основной биологический эффект | Примеры и диагностический ориентир |
|---|---|---|---|
| Гены-супрессоры клеточной пролиферации | Инактивирующие герминальные варианты; часто необходима потеря второго аллеля | Утрата торможения клеточного цикла и контроля пролиферации | APC — семейный аденоматозный полипоз; RB1 — наследственная ретинобластома |
| Гены контроля повреждений и репарации ДНК | Потеря функции, приводящая к накоплению вторичных мутаций | Геномная нестабильность и повышение вероятности малигнизации | BRCA1/BRCA2 — дефект гомологичной рекомбинации; MLH1/MSH2 — нарушение репарации неспаренных оснований при синдроме Линча |
| Гены апоптоза и контрольных точек клеточного цикла | Инактивирующие варианты | Поврежденные клетки не элиминируются и продолжают делиться | TP53 — синдром Ли—Фраумени; характерны ранние и множественные опухоли разных локализаций |
| Протоонкогены | Активирующие варианты с приобретением функции | Постоянная стимуляция пролиферации или антиапоптотических сигналов | RET при MEN2; в опухолевой клетке обычно достаточно одного активирующего события |
| Классическая модель двух ударов | Первый вариант наследуется, второй возникает соматически | Избирательная потеря функции супрессора в клеточном клоне | Объясняет раннее начало, множественные первичные опухоли и вертикальную передачу риска |
| Клинические признаки наследственного синдрома | Не отдельный тип мутации, а совокупность критериев | Высокая вероятность герминального патогенного варианта | Ранний возраст заболевания, двусторонность или множественность опухолей, сочетание характерных опухолей в семье |
| Молекулярно-генетическая диагностика | Поиск патогенных вариантов в ДНК крови или другого нормального биоматериала | Подтверждение наследственного, а не только соматического происхождения изменения | Вариант классифицируют по критериям ACMG/AMP; выявление значимого герминального варианта определяет обследование родственников |
Наследственная предрасположенность не означает обязательного развития опухоли: риск зависит от пенетрантности варианта, пола, органа-мишени и дополнительных факторов. При выявлении патогенного герминального варианта проводят генетическое консультирование и целевое наблюдение, включая более ранний и интенсивный скрининг. Для родственников первой линии возможно каскадное тестирование на известный семейный вариант. Отсутствие мутации в периферической крови не исключает опухоль, но снижает вероятность выявленного на данный момент наследственного синдрома.