2) с коррекцией моносомии в зиготе (+)
3) со снижением частоты гомологичной рекомбинации
4) с возникновением зиготы с тремя пронуклеусами
Однородительская изодисомия означает наличие двух копий одной хромосомы или её участка, происходящих от одного родителя и имеющих одинаковое или почти одинаковое аллельное происхождение. Наиболее прямой механизм её формирования — спасение моносомии: в зиготе имеется только одна хромосома, после чего она удваивается в ходе митотического цикла. В результате восстанавливается дисомное состояние, но обе копии остаются материнскими либо отцовскими, что и формирует однородительскую изодисомию.
Нерасхождение гомологичных хромосом в мейозе I обычно приводит к получению двух разных гомологов одного родителя и, при последующей коррекции трисомии, формирует гетеродисомию. Изодисомия также может возникать при ошибках мейоза II с последующей коррекцией трисомии или вследствие постзиготической митотической рекомбинации, однако для представленного варианта ключевым является именно удвоение единственной хромосомы в моносомной зиготе. Снижение частоты гомологичной рекомбинации повышает риск некоторых нарушений мейотической сегрегации, но не является самостоятельным механизмом возникновения изодисомии.
Клиническое значение изодисомии связано с нарушением геномного импринтинга и с выявлением рецессивного патогенного варианта, который в обычной ситуации находился бы в гетерозиготном состоянии. Диагностика включает анализ маркеров с использованием SNP-микроматрицы или микросателлитного исследования с обязательным сравнением ДНК ребёнка и родителей; участки протяжённой гомозиготности при отсутствии соответствующего аллеля у второго родителя поддерживают изодисомию. Для отдельных хромосом дополнительно применяют анализ метилирования импринтированных регионов.
| Механизм или состояние | Результат для хромосомного набора | Связь с изодисомией | Диагностический ориентир |
|---|---|---|---|
| Коррекция моносомии в зиготе | Единственная хромосома удваивается митотически | Формируется полная однородительская изодисомия | Две одинаковые родительские аллели при отсутствии вклада второго родителя |
| Нерасхождение гомологов в мейозе I | В гамету попадают два разных гомолога одного родителя | При коррекции трисомии преимущественно возникает гетеродисомия | Сохраняются разные аллели одного родителя, соответствующие двум гомологам |
| Нерасхождение сестринских хроматид в мейозе II | В гамете могут оказаться две копии одного гомолога | При последующей коррекции трисомии возможно формирование изодисомии | Обнаруживаются протяжённые участки гомозиготности родительского происхождения |
| Постзиготическая митотическая рекомбинация | Возникает потеря гетерозиготности без изменения числа копий | Формируется сегментарная изодисомия | SNP-анализ выявляет участок copy-neutral loss of heterozygosity |
| Снижение частоты гомологичной рекомбинации | Нарушается нормальная подготовка хромосом к мейозу | Повышается риск анеуплоидии, но прямой изодисомии не создаёт | Рассматривается как фактор риска, а не как самостоятельный диагностический критерий |
| Зигота с тремя пронуклеусами | Обычно формируется триплоидный, а не дисомный набор | Не является типичным механизмом изодисомии | Выявляются три пронуклеуса и увеличение общего числа хромосомных наборов |
| Клинические последствия изодисомии | Удваивается родительский генетический материал | Возможны синдромы нарушенного импринтинга и проявление аутосомно-рецессивной болезни | Подтверждаются родительским генотипированием и, при необходимости, метилированием |
Таким образом, восстановление дисомии за счёт удвоения единственной хромосомы в моносомной зиготе сохраняет обе копии от одного родителя. Такой процесс называют monosomy rescue, или спасением моносомии . Он может происходить на ранних стадиях эмбриогенеза и иногда приводить к мозаичной изодисомии, если коррекция возникает после нескольких митотических делений. Выявление однородительского происхождения хромосомы требует не только цитогенетического определения числа копий, но и молекулярного анализа родительского происхождения.