2) делециях, кратных 3 нуклеотидам
3) делециях, не кратных 3 нуклеотидам (+)
4) нонсенс мутациях
Сдвиг рамки считывания возникает при делеции или вставке числа нуклеотидов, не кратного трём. Поскольку генетический код считывается триплетами, удаление одного, двух, четырёх и более нуклеотидов изменяет группировку всех последующих кодонов. В результате меняется аминокислотная последовательность белка начиная с места мутации, нередко формируется преждевременный стоп-кодон и синтезируется укороченный, функционально дефектный белок.
Делеции, кратные трём, удаляют один или несколько целых кодонов и поэтому сохраняют исходную рамку считывания; такие варианты называют внутрирамочными (in-frame). Замены нуклеотидов могут приводить к синонимической, миссенс- или нонсенс-мутации, но сами по себе рамку считывания не изменяют. При появлении преждевременного стоп-кодона транскрипт может разрушаться посредством нонсенс-опосредованной деградации мРНК (NMD), что уменьшает количество нормального белка.
| Тип варианта | Изменение рамки считывания | Основной молекулярный результат | Типичная запись или характеристика |
|---|---|---|---|
| Делеция 1–2 нуклеотидов | Да | Изменение всех последующих кодонов, часто ранний стоп-кодон | Frameshift, в HGVS обозначается как fs |
| Делеция 3n нуклеотидов | Нет | Удаление одного или нескольких аминокислот при сохранении остальной последовательности | In-frame deletion |
| Вставка числа нуклеотидов, не кратного 3 | Да | Смещение рамки и изменение аминокислотной последовательности после варианта | Frameshift insertion |
| Вставка 3n нуклеотидов | Нет | Добавление одной или нескольких аминокислот без изменения последующих кодонов | In-frame insertion |
| Миссенс-замена | Нет | Замена одной аминокислоты на другую | Точечный вариант с изменением белка |
| Нонсенс-замена | Нет | Появление преждевременного стоп-кодона без сдвига рамки | Укороченный белок или деградация мРНК |
Клинический эффект варианта зависит от его положения, длины изменённого участка и функциональной значимости домена белка. Особенно неблагоприятны сдвиги рамки в начале кодирующей последовательности и в генах, где потеря одной функциональной копии вызывает заболевание. При молекулярно-генетической диагностике такие варианты выявляют методами секвенирования и оценивают с учётом типа мутации, сохранности транскрипта и данных о патогенности. Обнаружение делеции, не кратной трём, является ключевым молекулярным признаком frameshift-варианта.