2) мейотического кРоссинговера
3) митотической рекомбинации (+)
4) нечетного числа сестринских хроматидных обменов
Сегментная однородительская дисомия формируется вследствие митотической рекомбинации, происходящей после оплодотворения между гомологичными хромосомами в соматической клетке. При обмене участками хромосом и последующем расхождении рекомбинантных хроматид часть хромосомы может оказаться представлена двумя копиями, происходящими от одного родителя, при отсутствии соответствующего сегмента второго родительского происхождения.
Такое изменение обычно является копийно-нейтральным: общее число копий исследуемого участка сохраняется равным двум, однако утрачивается гетерозиготность. Поэтому сегментная однородительская дисомия часто выявляется как протяжённый участок отсутствия гетерозиготности — loss of heterozygosity, LOH — без делеции или дупликации по данным хромосомного микроматричного анализа. Если рекомбинация возникает на ранних стадиях эмбриогенеза, возможен мозаицизм, при котором патологический клон присутствует лишь в части клеток.
Клиническое значение зависит от локализации сегмента. Однородительская дисомия может нарушать экспрессию генов, подверженных геномному импринтингу, либо приводить к проявлению аутосомно-рецессивного заболевания, если в результате изодисомии патогенный вариант одного из родителей становится гомозиготным у ребёнка.
| Генетическое изменение | Основной механизм | Характерный лабораторный признак | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Сегментная однородительская изодисомия | Митотическая рекомбинация между гомологичными хромосомами | Копийно-нейтральный участок LOH, часто от точки рекомбинации до теломеры | Риск импринтинговых нарушений и гомозиготизации патогенного варианта |
| Полная изодисомия хромосомы | Дупликация одной родительской хромосомы после утраты её гомолога | Гомозиготность маркеров по всей хромосоме при нормальном числе копий | Может выявлять рецессивные заболевания и нарушения импринтинга |
| Полная гетеродисомия | Нерасхождение гомологичных хромосом в мейозе I с последующей коррекцией трисомии | Две разные гомологичные хромосомы одного родителя | Главным образом значима для импринтированных локусов |
| Смешанная гетеро- и изодисомия | Мейотический кРоссинговер в сочетании с нерасхождением и коррекцией анеуплоидии | Чередование участков гетерозиготности и изодисомии | Указывает на мейотическое происхождение полной однородительской дисомии |
| Делеция | Утрата хромосомного сегмента | Снижение числа копий до одной; возможна гемизиготность | Отличается от сегментной дисомии наличием копийного дисбаланса |
| Соматическая опухолевая LOH | Митотическая рекомбинация, делеция или редупликация в опухолевом клоне | Мозаичный или клональный участок утраты гетерозиготности | Оценивается с учётом опухолевой клеточности и сравнения с нормальной тканью |
Для подтверждения сегментной однородительской дисомии применяют SNP-микроматричный анализ, исследование полиморфных маркеров и сравнение генотипов ребёнка и родителей. Обычный кариотип, как правило, не выявляет это нарушение, поскольку количество и морфология хромосом остаются нормальными. При расположении сегмента в импринтированном регионе дополнительно проводят метилирование-специфические исследования. Обнаружение гомозиготного патогенного варианта требует оценки родительского происхождения аллелей и медико-генетического консультирования семьи.