2) митохондриальному
3) аутосомно-доминантному
4) аутосомно-рецессивному (+)
Синдром Жильбера в классическом варианте наследуется аутосомно-рецессивно: клинически значимое снижение конъюгации билирубина обычно развивается при наличии функционально неблагоприятных вариантов в обеих копиях гена UGT1A1. Наиболее известен промоторный вариант UGT1A1*28 с дополнительным повтором TA в TATA-боксе; в гомозиготном состоянии он снижает транскрипцию гена. Гетерозиготные носители чаще не имеют клинических проявлений либо демонстрируют лишь небольшое повышение билирубина.
Ген UGT1A1 кодирует билирубин-УДФ-глюкуронозилтрансферазу — фермент гепатоцитов, присоединяющий глюкуроновую кислоту к неконъюгированному билирубину. При синдроме Жильбера активность фермента снижена примерно до 30–50% нормы, поэтому образуется умеренная неконъюгированная гипербилирубинемия. Эпизоды субиктеричности или желтухи провоцируются голоданием, обезвоживанием, инфекцией, интенсивной физической нагрузкой и другими состояниями, повышающими образование билирубина или уменьшающими его печёночную конъюгацию.
Диагностически характерно изолированное преобладание непрямого билирубина, обычно при общем билирубине менее 4 мг/дл, нормальной активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, а также отсутствии лабораторных признаков гемолиза. Общий анализ крови, число ретикулоцитов, концентрация лактатдегидрогеназы и мазок периферической крови остаются нормальными. Молекулярно-генетическое исследование UGT1A1 целесообразно при диагностической неопределённости, медико-генетическом консультировании или перед назначением препаратов, метаболизм которых зависит от UGT1A1.
| Состояние | Преобладающая фракция билирубина | Ключевой механизм или лабораторный признак |
|---|---|---|
| Синдром Жильбера | Неконъюгированная | Частичное снижение активности UGT1A1; умеренное интермиттирующее повышение билирубина при нормальных печёночных пробах |
| Синдром Криглера—Найяра I типа | Резко повышенная неконъюгированная | Практически полное отсутствие активности UGT1A1; тяжёлая желтуха с неонатального периода и высокий риск билирубиновой энцефалопатии |
| Синдром Криглера—Найяра II типа | Неконъюгированная | Выраженное, но неполное снижение активности UGT1A1; уровень билирубина значительно выше, чем при синдроме Жильбера |
| Гемолитическая гипербилирубинемия | Неконъюгированная | Анемия, ретикулоцитоз, повышение лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина и возможные изменения мазка крови |
| Гепатоцеллюлярное поражение | Смешанная или преимущественно конъюгированная | Повышение АЛТ и АСТ, возможное нарушение синтетической функции печени и клинические признаки основного заболевания |
| Синдромы Дабина—Джонсона и Ротора | Конъюгированная | Нарушение транспорта и экскреции конъюгированного билирубина при обычно сохранной активности печёночных ферментов |
Синдром Жильбера имеет доброкачественное течение и не приводит к прогрессирующему поражению печени, поэтому специфическое лечение не требуется. Пациентам рекомендуют избегать длительного голодания и выраженного обезвоживания. Снижение активности UGT1A1 необходимо учитывать при применении иринотекана, атазанавира и некоторых других лекарственных средств из-за риска токсичности или усиления гипербилирубинемии. Редкие кодирующие варианты UGT1A1 могут демонстрировать иной характер семейной передачи, однако типичная форма, связанная с промоторными вариантами, классифицируется как аутосомно-рецессивная.