2) рак молочной железы
3) рак горла
4) остеосаркому
Ген RB1 кодирует белок ретинобластомы pRB — ключевой опухолевый супрессор, регулирующий переход клетки из фазы G1 в S-фазу клеточного цикла. В норме pRB связывает транскрипционные факторы семейства E2F и сдерживает репликацию ДНК. Биаллельная инактивация RB1 в клетке-предшественнице сетчатки снимает этот контроль, что приводит к неконтролируемой пролиферации и формированию ретинобластомы.
При спорадической форме обе мутации возникают соматически в ткани сетчатки, поэтому заболевание обычно бывает односторонним и представлено единичным опухолевым очагом. Наследственная форма связана с герминальным патогенным вариантом одного аллеля RB1, тогда как второй аллель инактивируется соматически; для нее характерны раннее начало, двустороннее или многоочаговое поражение и повышенный риск вторичных злокачественных опухолей, включая остеосаркому. Такая последовательность соответствует двухударной модели канцерогенеза Кнудсона.
| Критерий | Спорадическая ретинобластома | Наследственная ретинобластома |
|---|---|---|
| Генетический механизм | Две соматические мутации RB1 в клетках сетчатки | Герминальный вариант RB1 и последующая соматическая инактивация второго аллеля |
| Латеральность | Чаще односторонняя | Часто двусторонняя |
| Число очагов | Обычно один опухолевый узел | Нередко множественные очаги |
| Возраст манифестации | Как правило, более поздний | Обычно ранний, нередко на первом году жизни |
| Типичные клинические признаки | Лейкокория, косоглазие, снижение зрения; при прогрессировании возможны боль, глаукома и экзофтальм | |
| Основные методы диагностики | Осмотр глазного дна под анестезией, ультразвуковое исследование глаза, МРТ орбит и головного мозга, молекулярно-генетическое исследование RB1 | |
| Риск других опухолей | Обычно не повышен наследственно | Повышен риск остеосаркомы, сарком мягких тканей и некоторых других новообразований |
Ретинобластома чаще всего проявляется лейкокорией — белым свечением зрачка при освещении или фотографировании со вспышкой. Выявление опухоли требует срочного направления ребенка к офтальмоонкологу, поскольку раннее лечение повышает вероятность сохранения жизни, глаза и зрения. Молекулярная диагностика позволяет определить наследственный характер заболевания и выбрать программу наблюдения для пациента и его родственников. При обнаружении герминального варианта RB1 необходимо медико-генетическое консультирование семьи.