2) заболевания, обусловленные родительским типом унаследованного патологического гена (+)
3) последствия радиоактивного воздействия на геном
4) патологию митохондриальных генов
Термин болезни импринтинга обозначает заболевания, при которых клинический фенотип зависит от родительского происхождения унаследованного аллеля. Геномный импринтинг — это эпигенетическая маркировка генов, устанавливаемая в половых клетках и определяющая, будет ли активен материнский или отцовский аллель. Поэтому одна и та же генетическая перестройка или мутация может приводить к разным последствиям в зависимости от того, получена она от матери или отца.
В основе лежит нарушение моноаллельной, родительски специфичной экспрессии генов вследствие делеции, однородительской дисомии, дефекта центра импринтинга, аномального метилирования ДНК или патогенного варианта в самом импринтированном гене. Классические примеры — синдромы Прадера—Вилли и Ангельмана, связанные с регионом 15q11–q13, а также синдромы Беквита—Видемана и Рассела—Сильвера, обусловленные нарушениями импринтинга в области 11p15. Таким образом, правильный ответ отражает принцип эффекта родительского происхождения , а не конкретный тип мутации.
Для подтверждения таких состояний особое значение имеет анализ метилирования импринтированных регионов, который может выявить эпимутацию или патологический родительский паттерн экспрессии. Дополнительно применяют MLPA или микроматричный анализ для поиска делеций и дупликаций, SNP-генотипирование для выявления однородительской дисомии, а при необходимости — секвенирование соответствующих генов. Мультифакториальные заболевания, митохондриальные болезни и последствия радиационного воздействия не определяются механизмом геномного импринтинга.
| Состояние | Импринтированный локус или механизм | Клинические ориентиры | Диагностические акценты |
|---|---|---|---|
| Синдром Прадера—Вилли | Отсутствие экспрессии отцовских генов 15q11–q13: делеция, материнская однородительская дисомия или дефект центра импринтинга | Неонатальная гипотония, нарушение сосания, позднее гиперфагия, ожирение, гипогонадизм, задержка развития | Анализ метилирования 15q11–q13; затем определение делеции, однородительской дисомии или эпимутации |
| Синдром Ангельмана | Потеря материнской экспрессии UBE3A в нейронах вследствие делеции, отцовской однородительской дисомии, дефекта импринтинга или мутации UBE3A | Тяжёлая задержка речи, атаксия, эпилептические приступы, характерный поведенческий и лицевой фенотип | Метилирование 15q11–q13; при нормальном результате необходимо секвенирование UBE3A |
| Синдром Беквита—Видемана | Дисрегуляция импринтинга 11p15 с нарушением соотношения экспрессии IGF2 и H19 | Макросомия, макроглоссия, омфалоцеле, гиперинсулинизм, повышенный риск эмбриональных опухолей | Исследование метилирования 11p15, анализ CDKN1C, поиск однородительской дисомии; требуется опухолевая настороженность |
| Синдром Рассела—Сильвера | Чаще гипометилирование отцовского участка контроля импринтинга 11p15 или материнская однородительская дисомия хромосомы 7 | Задержка внутриутробного и постнатального роста, относительная макроцефалия, асимметрия тела, трудности питания | Анализ метилирования 11p15 и исследование UPD7; клиническая диагностика учитывает критерии роста и дисморфии |
| Псевдогипопаратиреоз, связанный с GNAS | Эффект зависит от происхождения патогенного варианта в импринтированном локусе GNAS: материнский вариант вызывает гормональную резистентность чаще, чем отцовский | Материнское наследование может сопровождаться фенотипом Албрайта и резистентностью к ПТГ; при отцовском варианте возможен псевдопсевдогипопаратиреоз | Гормональный профиль сочетают с исследованием GNAS и анализом метилирования его регулирующих областей |
| Общий лабораторный алгоритм | Сначала устанавливают нарушение метилирования, затем уточняют его структурную или генетическую причину | Родительский эффект, необычный семейный анамнез, сочетание врождённых пороков, нарушений роста и нейроэндокринных симптомов | Метилоспецифическая ПЦР или MS-MLPA, микроматричный анализ/SNP-массив, исследование UPD и секвенирование |
Болезни импринтинга относятся к генетическим заболеваниям с эпигенетическим механизмом, хотя их причиной могут быть и структурные хромосомные изменения или мутации. При медико-генетическом консультировании важно установить не только вариант ДНК, но и его родительское происхождение. Риск повторения существенно зависит от механизма: большинство эпигенетических нарушений возникают спорадически, тогда как дефекты импринтингового центра или патогенные варианты могут иметь семейное наследование. Лечение обычно направлено на коррекцию проявлений и профилактику осложнений, включая эндокринное наблюдение, помощь в развитии и, при отдельных синдромах, онкологический скрининг.