2) аутосомно-рецессивный
3) Х-сцепленный доминантный
4) Х-сцепленный рецессивный (+)
Синдром Леша–Найяна обусловлен патогенными вариантами гена HPRT1, расположенного на X-хромосоме, поэтому наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Заболевание развивается преимущественно у гемизиготных мальчиков, имеющих единственную X-хромосому с мутантным аллелем. Гетерозиготные женщины обычно являются клинически здоровыми носительницами благодаря наличию второго, функционально полноценного аллеля; манифестация у них возможна лишь в редких случаях, например при выраженно неслучайной инактивации X-хромосомы. Передача заболевания от отца сыну невозможна, поскольку сын получает от отца Y-хромосому.
Молекулярный дефект приводит к резкому снижению или отсутствию активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы — фермента реутилизации пуриновых оснований. Нарушение спасательного пути пуринового обмена сопровождается накоплением фосфорибозилпирофосфата, усилением синтеза пуринов de novo и избыточным образованием мочевой кислоты. Клинический фенотип включает раннюю гиперурикемию, уратную нефропатию и нефролитиаз, двигательные расстройства дистонического типа, задержку психомоторного развития и характерное компульсивное самоповреждающее поведение. Биохимические признаки подтверждают определением активности фермента, а этиологический диагноз — выявлением патогенного варианта HPRT1 методами молекулярно-генетического анализа.
| Критерий | Характеристика при синдроме Леша–Найяна | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Х-сцепленный рецессивный | Преимущественное поражение мальчиков, отсутствие передачи от отца сыну |
| Генетическая причина | Патогенные варианты гена HPRT1 | Выявляются секвенированием и, при необходимости, анализом делеций или дупликаций |
| Ферментный дефект | Практически полная недостаточность HGPRT | Отличает классическую тяжёлую форму от частичных вариантов дефицита HPRT1 |
| Пуриновый обмен | Гиперурикемия и повышенная экскреция уратов | Возможны оранжевый песок в подгузнике, нефролитиаз, подагрический артрит и нефропатия |
| Неврологические признаки | Дистония, хореоатетоз, спастичность, нарушение произвольных движений | Позволяют отличить синдром от изолированной наследственной гиперурикемии |
| Поведенческий фенотип | Компульсивное кусание губ, языка и пальцев, другие формы самоповреждения | Высокоспецифичный клинический признак классической болезни Леша–Найяна |
| Риск для потомства носительницы | Каждый сын имеет вероятность 50% унаследовать заболевание, каждая дочь — вероятность 50% стать носительницей | Используется при медико-генетическом консультировании и пренатальной диагностике |
Спектр HPRT1-ассоциированных заболеваний зависит от остаточной активности фермента: при её полном отсутствии формируется классический синдром, а при частичном дефиците преобладают гиперурикемия и менее выраженные неврологические нарушения. Аллопуринол снижает образование мочевой кислоты и предупреждает почечные и суставные осложнения, но не устраняет неврологические и поведенческие проявления. Установление семейного патогенного варианта позволяет проводить обследование родственниц, выявлять носительство и оценивать репродуктивные риски. Медико-генетическое консультирование должно сопровождать как диагностику пациента, так и планирование последующих беременностей в семье.