2) трансверсией
3) миссенс-мутацией
4) нонсенс-мутацией (+)
Нонсенс-мутация — это однонуклеотидная замена, в результате которой смысловой кодон превращается в стоп-кодон (UAA, UAG или UGA). Преждевременное прекращение трансляции приводит к синтезу укороченного белка, обычно лишённого функционально значимого домена. Кроме того, содержащая такой дефект матричная РНК может подвергаться деградации по механизму nonsense-mediated decay, что уменьшает количество полноценного белка и способно вызвать гаплонедостаточность.
Важно отличать нонсенс-мутацию от трансверсии: трансверсия характеризует химический тип замены основания — пурина на пиримидин или пиримидина на пурин, — но не указывает на её функциональный результат. Одна и та же трансверсия в зависимости от положения и контекста может быть синонимичной, миссенс- или нонсенс-заменой. Выявление преждевременного стоп-кодона при секвенировании, особенно с оценкой его положения относительно последнего экзона, имеет значение для прогноза: ранние варианты чаще вызывают деградацию транскрипта и тяжёлый дефицит белка.
| Тип варианта | Молекулярное изменение | Основное последствие | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Синонимическая замена | Замена нуклеотида без изменения аминокислоты | Белковая последовательность обычно сохраняется | Может влиять на сплайсинг или стабильность мРНК, несмотря на отсутствие аминокислотной замены |
| Миссенс-мутация | Смысловой кодон заменяется другим смысловым кодоном | В белке происходит замена одной аминокислоты | Патогенность оценивают с учётом консервативности участка, свойств аминокислот и функциональных данных |
| Нонсенс-мутация | Смысловой кодон превращается в стоп-кодон | Преждевременное прекращение трансляции и укорочение белка | Часто является патогенной; возможна деградация дефектной мРНК по механизму NMD |
| Инсерция или делеция сдвига рамки считывания | Добавление или утрата числа нуклеотидов, не кратного трём | Изменение всех последующих кодонов с формированием нового стоп-сигнала | Обычно приводит к выраженному нарушению структуры и функции белка |
| Вариант сайта сплайсинга | Нарушение консервативных последовательностей экзон-интронных границ | Пропуск экзона, включение интрона или аномальное созревание мРНК | Требует анализа РНК или функционального подтверждения при неопределённости результата ДНК-теста |
| Трансверсия | Замена пурина на пиримидин или наоборот | Функциональный эффект зависит от образовавшегося кодона | Это характеристика типа замены, а не самостоятельная категория последствий для белка |
Клиническая выраженность нонсенс-варианта зависит от его положения, транскрипта и возможности обхода дефекта альтернативным сплайсингом или другим стартовым участком. Варианты, расположенные вблизи 3′-конца транскрипта, могут избегать эффективного NMD и приводить к образованию укороченного белка. Интерпретация такого изменения проводится в соответствии с критериями ACMG/AMP с учётом частоты в популяции, данных о потере функции, сегрегации и клинического фенотипа.