2) генные мутации (+)
3) хромосомные делеции
4) геномные мутации
Ультрафиолетовое излучение прежде всего повреждает структуру ДНК, вызывая генные мутации — стойкие изменения последовательности нуклеотидов. Наиболее мутагенным для клеток кожи является UVB: энергия излучения поглощается соседними пиримидиновыми основаниями, в результате чего формируются циклобутановые пиримидиновые димеры и 6–4-фотопродукты. Эти повреждения искажают двойную спираль и препятствуют нормальной репликации ДНК.
Если повреждение не устранено, при репликации возникают ошибки спаривания оснований и формируются преимущественно точечные замены. Для ультрафиолетового мутагенеза характерны переходы C→T в участках с соседними пиримидинами, а также двойные замены CC→TT. UVA действует главным образом опосредованно, через образование активных форм кислорода, способствующих окислительному повреждению оснований, включая образование 8-оксогуанина и последующие трансверсии G→T.
Устранение фотопродуктов осуществляется преимущественно путем эксцизионной репарации нуклеотидов: поврежденный фрагмент распознается, вырезается и заменяется по неповрежденной цепи ДНК. При дефекте этого механизма, как при пигментной ксеродерме, резко повышается частота индуцированных ультрафиолетом мутаций и риск раннего развития немеланомного рака кожи и меланомы. Хромосомные перестройки и нарушения числа хромосом могут возникать при тяжелом или опосредованном повреждении, однако не являются типичным первичным результатом действия ультрафиолета.
| Фактор или условие | Основное повреждение ДНК | Типичный мутагенный результат | Диагностическое или клиническое значение |
|---|---|---|---|
| UVB | Циклобутановые пиримидиновые димеры, 6–4-фотопродукты | C→T и CC→TT в дипиримидиновых участках | Ведущий спектр мутаций при фотоканцерогенезе кожи |
| UVA | Образование активных форм кислорода и окисление оснований | Ошибки репликации, в том числе G→T-трансверсии | Вклад в фотостарение и канцерогенез; проникает глубже, чем UVB |
| Дефект эксцизионной репарации нуклеотидов | Персистирование фотопродуктов в ДНК | Накопление генных мутаций после обычной инсоляции | Пигментная ксеродерма: фоточувствительность и ранние опухоли кожи |
| Нормально функционирующая репарация | Удаление поврежденного олигонуклеотида и синтез по матрице | Большинство повреждений не фиксируется как мутация | Определяет устойчивость клетки к мутагенному действию УФ-излучения |
| Высокая доза ультрафиолета | Множественные повреждения ДНК, блок репликации и транскрипции | Генные мутации; иногда вторичные хромосомные аберрации | Тяжесть эффекта зависит от дозы, спектра, времени экспозиции и состояния репарации |
| Ионизирующее излучение | Одно- и двунитевые разрывы ДНК, кластерные повреждения | Делеции, инверсии, транслокации, генные мутации | Отличается от типичного преимущественно точечного мутагенеза ультрафиолета |
Таким образом, правильная классификация ультрафиолета — физический мутаген, способный индуцировать преимущественно генные мутации. Их возникновение связано не с непосредственным изменением числа хромосом, а с ошибочной репликацией поврежденной ДНК. Накопление таких мутаций в генах-супрессорах опухолей и протоонкогенах лежит в основе ультрафиолет-индуцированного канцерогенеза. Профилактическое значение имеют ограничение инсоляции, использование средств фотозащиты и регулярный осмотр пигментных и непигментных образований кожи.