2) кардиотоксичностью противотуберкулезных препаратов
3) гепатотоксичностью противотуберкулезных препаратов (+)
4) влиянием на процессы возбуждения в ЦНС
Наиболее значимые и потенциально опасные нежелательные реакции при лечении туберкулеза связаны с лекарственно-индуцированным поражением печени, поскольку в стандартные режимы входят изониазид, рифампицин и пиразинамид. Эти препараты способны вызывать цитолиз гепатоцитов вследствие образования токсичных метаболитов, окислительного стресса, нарушения митохондриальных процессов и, реже, иммунно-аллергического механизма. Риск повышается при хронических заболеваниях печени, употреблении алкоголя, пожилом возрасте, недостаточности питания и сочетании нескольких гепатотоксичных средств.
Клинически поражение печени может проявляться снижением аппетита, тошнотой, слабостью, тяжестью или болью в правом подреберье, потемнением мочи, желтухой и кожным зудом. Основной метод раннего выявления — контроль активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, уровня общего билирубина, щелочной фосфатазы и международного нормализованного отношения. Гепатотоксичность следует предполагать при повышении трансаминаз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы без симптомов или более чем в 3 раза при наличии клинических проявлений; при желтухе и значимом повышении билирубина требуется исключение тяжелого лекарственного поражения печени.
Нейротоксичность, кардиотоксичность и влияние на процессы возбуждения или торможения в центральной нервной системе могут встречаться, но не определяют основную структуру осложнений противотуберкулезной терапии. При клинически значимом поражении печени временно отменяют потенциально гепатотоксичные препараты, исключают вирусные гепатиты, алкоголь и другие причины цитолиза, после нормализации показателей проводят поэтапное возобновление схемы под лабораторным контролем. Тактика зависит от тяжести реакции, риска прогрессирования туберкулеза и возможности применения менее гепатотоксичных средств.
| Компонент терапии или критерий | Основная характеристика | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Изониазид | Идиосинкразическое поражение печени, связанное с образованием реактивных метаболитов; риск выше у медленных ацетиляторов и при употреблении алкоголя | Преимущественно гепатоцеллюлярный тип повреждения, повышение АЛТ и АСТ |
| Рифампицин | Может вызывать холестатическое или смешанное поражение, а также усиливать метаболизм других лекарств за счет индукции ферментов печени | Возможны желтуха, повышение билирубина и щелочной фосфатазы; требуется учет лекарственных взаимодействий |
| Пиразинамид | Дозозависимая гепатотоксичность, особенно значимая при сочетании с изониазидом и рифампицином | Частая причина выраженного цитолиза в начальной фазе лечения; необходим контроль биохимических показателей |
| Критерий отмены гепатотоксичных препаратов | АЛТ или АСТ более 5 верхних границ нормы без симптомов либо более 3 верхних границ нормы при симптомах | Требуется прекращение подозреваемых препаратов и обследование для исключения других причин поражения печени |
| Признаки тяжелого течения | Желтуха, рост билирубина, удлинение протромбинового времени или увеличение МНО, энцефалопатия | Свидетельствуют о нарушении синтетической функции печени и требуют неотложной оценки и лечения |
| Другие типичные токсичности | Этамбутол чаще вызывает неврит зрительного нерва, аминогликозиды — нефро- и ототоксичность, фторхинолоны — нарушения ритма и поражение сухожилий | Эти реакции важны для мониторинга, но не являются ведущей общей причиной осложнений стандартной противотуберкулезной терапии |
До начала лечения оценивают анамнез заболеваний печени, употребление алкоголя и исходные показатели АЛТ, АСТ, билирубина и щелочной фосфатазы. У пациентов группы риска биохимический контроль проводят чаще, чем при стандартном наблюдении. Самостоятельная отмена отдельных препаратов недопустима, поскольку неполная схема повышает вероятность лекарственной устойчивости микобактерий. После восстановления функции печени противотуберкулезную терапию возобновляют по индивидуальному плану с последовательным добавлением препаратов и наблюдением за лабораторными показателями.