2) оротатфосфорибозилтрансферазы
3) дигидрооротатдегидрогеназы
4) дигидрооротазы
Наследственная оротовая ацидурия II типа связана с недостаточностью оротидин-5′-монофосфатдекарбоксилазы — второй каталитической активности бифункционального фермента UMP-синтазы. В норме этот фермент превращает оротидин-5′-монофосфат (ОМФ) в уридин-5′-монофосфат (УМФ), являющийся предшественником других пиримидиновых нуклеотидов. При изолированном снижении активности ОМФ-декарбоксилазы образуется метаболический блок на этапе синтеза УМФ, поэтому накапливаются ОМФ и его производное оротидин, которые выделяются с мочой.
Для II типа характерно более мягкое течение, поскольку обычно сохраняется остаточная активность фермента. Возможны мегалобластная анемия, задержка роста и астения, однако выраженность проявлений меньше, чем при I типе, при котором нарушены обе активности UMP-синтазы. Важным лабораторным признаком служит повышение экскреции оротидина и/или оротовой кислоты при отсутствии гипераммониемии; точное соотношение метаболитов зависит от степени ферментного дефекта.
Диагноз подтверждают исследованием органических кислот и пиримидиновых метаболитов в моче, определением активности UMP-синтазы или молекулярно-генетическим анализом гена UMPS. Терапевтический принцип заключается в назначении уридина или триацетилуридина: препараты обходят метаболический блок, восстанавливают пул УМФ и по механизму обратной связи подавляют избыточный синтез пиримидинов.
| Критерий | Оротическая ацидурия I типа | Оротическая ацидурия II типа | Недостаточность орнитинтранскарбамоилазы |
|---|---|---|---|
| Основной дефект | Выраженное снижение обеих активностей UMP-синтазы | Преимущественное или изолированное снижение активности ОМФ-декарбоксилазы | Нарушение цикла мочевины |
| Нарушенный этап | Превращение оротата в УМФ на двух последовательных стадиях | Превращение ОМФ в УМФ | Превращение карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин |
| Основные метаболиты мочи | Значительное повышение оротовой кислоты и оротидина | Преимущественное повышение оротидина; уровень оротовой кислоты вариабелен | Повышение оротовой кислоты без характерного накопления оротидина |
| Гематологические проявления | Выраженная мегалобластная анемия, часто с ранним началом | Мегалобластная анемия отсутствует или выражена умеренно | Мегалобластная анемия не характерна |
| Уровень аммиака | Обычно нормальный | Обычно нормальный | Повышен, возможны гипераммониемический криз и респираторный алкалоз |
| Подтверждение диагноза | Анализ UMPS, исследование активности обеих доменов фермента | Мутационный анализ UMPS и оценка активности ОМФ-декарбоксилазы | Исследование OTC, аминокислот плазмы и метаболитов цикла мочевины |
| Базовый принцип лечения | Уридины и поддерживающая коррекция анемии | Уридин или триацетилуридин с контролем гематологических показателей | Неотложное снижение аммиака и ограничение белковой нагрузки |
Таким образом, ключом к выбору правильного ответа является локализация блока после образования ОМФ. Дефект ОМФ-декарбоксилазы непосредственно объясняет накопление оротидина и снижение синтеза УМФ при II типе заболевания. Отсутствие гипераммониемии помогает отличить этот вариант от нарушений цикла мочевины. При раннем выявлении заместительная терапия уридином обычно уменьшает метаболические и гематологические проявления.