2) липид
3) РНК
4) ДНК (+)
ДНК является основной молекулярной мишенью ионизирующего излучения, поскольку содержит генетическую информацию и определяет сохранение, репликацию и функционирование клетки. Повреждение ДНК имеет более значимые биологические последствия, чем изменения отдельных белков или липидов: оно может привести к остановке клеточного цикла, утрате репродуктивной способности, апоптозу или возникновению мутаций.
Повреждение ДНК реализуется по прямому и косвенному механизмам. При прямом действии энергия излучения поглощается непосредственно молекулой ДНК, вызывая ионизацию и возбуждение ее структурных компонентов. Косвенное действие связано с радиолизом воды — образованием гидроксильных радикалов, пероксида водорода и других активных форм кислорода, которые атакуют основания и сахарофосфатный остов ДНК.
Наиболее опасным повреждением считаются двунитевые разрывы ДНК, особенно возникающие в составе кластерных повреждений при высоком линейном переносе энергии. Их репарация осуществляется преимущественно путем негомологичного соединения концов (NHEJ) или гомологичной рекомбинации (HR); ошибочная репарация приводит к хромосомным аберрациям и геномной нестабильности. Именно поэтому повреждение ДНК лежит в основе как гибели опухолевых клеток при лучевой терапии, так и мутагенных и канцерогенных эффектов радиации.
| Вид повреждения или механизм | Характеристика | Основное биологическое последствие | Типичная репарация или исход |
|---|---|---|---|
| Прямое действие | Ионизация или возбуждение атомов в самой молекуле ДНК | Непосредственное нарушение структуры цепи и оснований | Репарация повреждений; при их накоплении — гибель клетки |
| Косвенное действие | Атака ДНК активными формами кислорода, образованными при радиолизе воды | Окисление оснований, разрывы цепей, образование кластерных повреждений | Зависит от уровня гипоксии и эффективности антиоксидантной защиты |
| Повреждение оснований и апуриновые/апиримидиновые участки | Модификация азотистых оснований или утрата основания из цепи | Ошибочное спаривание и точечные мутации при репликации | Преимущественно базовая эксцизионная репарация (BER) |
| Однонитевой разрыв | Разрыв одной цепи ДНК при сохранении комплементарной матрицы | Обычно обратимое повреждение, но опасное при сочетании с дефектами репарации | Быстрая репарация; при столкновении с репликационной вилкой может преобразоваться в двунитевой разрыв |
| Двунитевой разрыв | Разрыв обеих комплементарных цепей в близких участках | Потеря целостности хромосомы, остановка клеточного цикла, апоптоз или клоногенная гибель | NHEJ или HR; ошибочная репарация вызывает делеции, транслокации и другие аберрации |
| Кластерные повреждения и сшивки | Несколько близко расположенных повреждений ДНК или связь ДНК с белком/другой цепью | Высокая сложность репарации и выраженная цитотоксичность | Комбинированное участие BER, NER, систем репарации двунитевых разрывов; возможна стойкая геномная нестабильность |
Радиационная чувствительность клетки определяется не только дозой, но и линейным переносом энергии, фазой клеточного цикла, эффективностью репарации и степенью оксигенации. Клетки с активным делением и недостаточной репарацией ДНК обычно более чувствительны к облучению. В лучевой терапии различия в повреждении ДНК используются для избирательного подавления опухолевого клона при максимально возможном сохранении нормальных тканей. Поэтому оценка двунитевых разрывов и репарационного ответа имеет значение для изучения радиобиологических эффектов и прогнозирования ответа на лечение.