2) угнетением выработки норадреналина в коре головного мозга
3) активизацией ГАМКергических процессов в ретикулярной формации
4) подавлением активности гипоталамо-гипофизарной системы
Общим нейробиологическим звеном подкрепляющего действия многих психоактивных веществ является усиление дофаминергической передачи в мезолимбической системе — прежде всего в проекции нейронов вентральной области покрышки (VTA) к прилежащему ядру (nucleus accumbens) и связанным структурам префронтальной коры. Эта система участвует в формировании мотивационной значимости стимула, обучении на основе вознаграждения и закреплении поведения. ПАВ разных фармакологических групп воздействуют на различные первичные рецепторы и транспортные системы, но для веществ с высоким аддиктивным потенциалом их подкрепляющий эффект часто сходится на повышении дофаминового сигнала в мезолимбических цепях.
Повторная чрезмерная активация системы вознаграждения способствует нейроадаптации: изменяются чувствительность дофаминовых рецепторов, реакция на естественные подкрепления, связь употребления с условными стимулами и способность префронтальной коры контролировать импульсивное поведение. Клинически это связано с патологическим влечением, снижением контроля над употреблением, приоритетом ПАВ перед альтернативными вознаграждениями и риском рецидива. При хроническом употреблении дофаминовая функция не остается постоянно повышенной: вне интоксикации могут наблюдаться сниженная реактивность системы вознаграждения и уменьшение D2-зависимой передачи, поэтому формулировка об усилении дофаминового влияния прежде всего характеризует механизм подкрепляющего эффекта и формирования аддиктивного поведения.
Угнетение продукции норадреналина в коре не является универсальным механизмом ПАВ: например, психостимуляторы, напротив, способны усиливать норадренергическую передачу. Усиление ГАМК-ергического торможения характерно преимущественно для отдельных депрессантов ЦНС, включая алкоголь и бензодиазепиноподобные средства, но не объединяет все классы ПАВ. Изменения гипоталамо-гипофизарных механизмов могут сопровождать интоксикацию, стресс и хроническое употребление, однако подавление этой системы также не является основным общим механизмом подкрепляющего действия.
| Группа ПАВ | Основная первичная мишень | Связь с системой вознаграждения |
|---|---|---|
| Психостимуляторы: кокаин | Блокада обратного захвата моноаминов, особенно дофамина | Непосредственное повышение концентрации дофамина в структурах мезолимбического пути |
| Амфетамины | Усиление высвобождения моноаминов и нарушение их обратного захвата | Выраженное повышение дофаминергической передачи и сильный подкрепляющий эффект |
| Опиоиды | Агонисты μ-опиоидных рецепторов | Снижение тормозного контроля над дофаминовыми нейронами VTA с последующим усилением мезолимбического сигнала |
| Никотин | Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы | Стимуляция дофаминовых нейронов и повышение дофаминовой активности в прилежащем ядре |
| Алкоголь | Модуляция ГАМК- и глутаматергической нейротрансмиссии | Подкрепляющее действие связано, среди прочего, с увеличением активности мезолимбической дофаминовой системы |
| Каннабиноиды | CB1-рецепторы | Опосредованное изменение активности дофаминовых нейронов мезолимбического пути |
| Седативно-снотворные средства | Потенцирование ГАМК-ергического торможения | ГАМК-ергический механизм определяет седативные эффекты, но не является универсальным механизмом действия всех ПАВ |
Мезолимбическая дофаминовая система не следует понимать как единственную молекулярную мишень всех психоактивных веществ. Ее значение состоит в том, что различные фармакологические воздействия могут сходиться на общей системе мотивации и подкрепления, способствуя повторению употребления и формированию зависимости. При оценке расстройств, связанных с употреблением ПАВ, учитывают не только фармакологический механизм, но и утрату контроля, патологическое влечение, толерантность, синдром отмены и продолжение употребления несмотря на неблагоприятные последствия. Нейробиологические изменения системы вознаграждения помогают объяснить устойчивость аддиктивного поведения и необходимость сочетания биологических, психологических и социальных подходов к лечению.