2) циклофосфамид
3) глюкокортикостероиды
4) ингибиторы кальцинейрина (+)
Ингибиторы кальцинейрина — циклоспорин и такролимус — относятся к препаратам, способным вызывать вторичную тромботическую микроангиопатию, особенно у реципиентов трансплантированных органов. Это осложнение является одним из морфологических вариантов острой нефротоксичности данной группы иммунодепрессантов и может возникать как при повышенной экспозиции препарата, так и при его терапевтической концентрации, если присутствуют дополнительные факторы повреждения эндотелия.
В основе лекарственно-индуцированной микроангиопатии лежат артериолярная вазоконстрикция и ишемия, связанные с преобладанием эндотелина и тромбоксана над простациклином и другими вазодилататорами. Повреждение эндотелия сопровождается активацией тромбоцитов, усилением прокоагулянтной и антифибринолитической активности, а в некоторых случаях — активацией альтернативного пути комплемента. В результате в артериолах и капиллярах образуются тромбы, приводящие к ишемическому повреждению почек.
Системная форма проявляется микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и органной дисфункцией: выявляются шистоциты, повышение активности лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина и нарастание креатинина. Однако возможна почечно-ограниченная форма без выраженного гемолиза и тромбоцитопении, поэтому при необъяснимом ухудшении функции трансплантата важна биопсия почки. Морфологически обнаруживают эндотелиальный отёк, тромбы в клубочковых капиллярах и артериолах, мезангиолиз и дублирование контуров базальных мембран.
| Вариант тромботической микроангиопатии | Характерные признаки | Ключевой дифференциальный критерий |
|---|---|---|
| Индуцированная ингибиторами кальцинейрина | Связь с циклоспорином или такролимусом, острое повреждение почек, артериальная гипертензия; возможна почечно-ограниченная форма | Временная связь с терапией, признаки токсической артериолопатии; концентрация препарата может быть нормальной |
| Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура | Выраженная тромбоцитопения, гемолиз, неврологические и почечные нарушения | Активность ADAMTS13 менее 10% |
| Комплемент-опосредованная ТМА | Преимущественное поражение почек, рецидивирующее течение, возможная генетическая предрасположенность | Исключение ТТП и инфекции STEC; исследование системы комплемента и генетических вариантов |
| STEC-ассоциированный гемолитико-уремический синдром | Диарея, часто с кровью, с последующим развитием гемолиза, тромбоцитопении и острого повреждения почек | Выявление шигатоксина или генов токсина в кале |
| ТМА при злокачественной артериальной гипертензии | Крайне высокое артериальное давление, ретинопатия, поражение сердца и почек | Гипертензивное поражение органов-мишеней и улучшение после контролируемого снижения давления |
| ТМА при антителоопосредованном отторжении трансплантата | Дисфункция трансплантата, микроциркуляторное воспаление, возможное сочетание с действием ингибиторов кальцинейрина | Донор-специфические антитела, морфологические признаки отторжения и оценка C4d |
При подозрении на лекарственно-индуцированную ТМА необходимо уменьшить дозу или отменить ингибитор кальцинейрина и пересмотреть схему иммуносупрессии. Одновременно исключают ТТП, инфекционный гемолитико-уремический синдром, антителоопосредованное отторжение и комплемент-опосредованный процесс. Плазмообмен является не универсальным методом лечения, а неотложным вмешательством прежде всего при вероятной ТТП. При доказанной или высоковероятной комплемент-опосредованной ТМА может потребоваться терапия ингибитором комплемента.