2) циклооксигеназы (+)
3) ацетальдегиддегидрогеназы
4) карбоангидразы
Нестероидные противовоспалительные препараты подавляют активность циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, катализирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины и тромбоксаны. Снижение синтеза простагландинов уменьшает вазодилатацию, отёк, болевую чувствительность ноцицепторов и гипоталамическую лихорадочную реакцию, поэтому реализуются противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий эффекты. Большинство препаратов ингибирует ЦОГ обратимо; ацетилсалициловая кислота необратимо ацетилирует фермент, особенно в тромбоцитах.
ЦОГ-1 экспрессируется преимущественно конститутивно и участвует в защите слизистой желудка, поддержании почечного кровотока и агрегации тромбоцитов. ЦОГ-2 индуцируется при воспалении, однако также экспрессируется в почках и сосудистой стенке, поэтому её селективное подавление не устраняет риск почечных осложнений. Ингибирование синтеза почечных простагландинов может вызвать сужение приносящей артериолы, снижение скорости клубочковой фильтрации, задержку натрия и воды, гиперкалиемию и острое повреждение почек, особенно при гиповолемии, сердечной недостаточности, хронической болезни почек или сочетании с диуретиком и ингибитором РААС.
Другие перечисленные ферменты не являются основными мишенями этой группы препаратов: моноаминооксидаза участвует в метаболизме моноаминов, ацетальдегиддегидрогеназа — в обезвреживании ацетальдегида, а карбоангидраза — в обмене угольной кислоты и канальцевом транспорте бикарбоната. Следовательно, именно блокада циклооксигеназы объясняет как терапевтическое действие НПВП, так и значительную часть их нежелательных реакций.
| Группа или характеристика | Преимущественная мишень | Основной клинический эффект | Важные нежелательные последствия |
|---|---|---|---|
| Неселективные НПВП | ЦОГ-1 и ЦОГ-2 | Противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие | Гастропатия, нарушение функции тромбоцитов, задержка жидкости, нефротоксичность |
| Препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 | ЦОГ-2 сильнее, чем ЦОГ-1 | Уменьшение воспаления и боли при относительном снижении желудочно-кишечного риска | Сохранение риска повышения артериального давления, отёков и острого повреждения почек |
| Селективные ингибиторы ЦОГ-2 | ЦОГ-2 | Противовоспалительный и анальгезирующий эффект | Меньшее влияние на слизистую желудка и тромбоциты, но возможное увеличение сердечно-сосудистого и почечного риска |
| ЦОГ-1 | Конститутивная изоформа | Синтез простагландинов цитопротекции и поддержания почечной гемодинамики | Её блокада повышает риск язвенно-геморрагических и почечных осложнений |
| ЦОГ-2 | Индуцируемая изоформа; присутствует также в почках | Образование медиаторов воспаления, боли и лихорадки | Ингибирование может нарушать почечную гемодинамику и задерживать натрий |
| Ацетилсалициловая кислота | Необратимая блокада ЦОГ, особенно в тромбоцитах | В низких дозах — антиагрегантное действие за счёт снижения синтеза тромбоксана A2 | Повышение риска кровотечений и поражения слизистой желудка |
Риск нефротоксичности НПВП особенно высок при обезвоживании, сепсисе, декомпенсации сердечной недостаточности и исходном снижении функции почек. Перед назначением целесообразно оценить уровень креатинина, расчётную скорость клубочковой фильтрации, калий и наличие факторов риска кровотечения. При необходимости лечения используют минимальную эффективную дозу в течение наиболее короткого периода и избегают одновременного применения нескольких НПВП. У пациентов с хронической болезнью почек терапию проводят с особой осторожностью и контролем артериального давления, массы тела и функции почек.