2) замедление конъюгации в печени
3) снижение клубочковой фильтрации почек и экскреции (+)
4) повышение реабсорбции из кишечника
Непрямая гипербилирубинемия у новорождённых обусловлена накоплением неконъюгированного билирубина, который образуется при распаде гемоглобина, транспортируется в крови в комплексе с альбумином и поступает в гепатоциты для конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основные механизмы её развития — избыточная продукция билирубина, функциональная незрелость фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы и усиление энтерогепатической циркуляции вследствие недостаточной кишечной элиминации.
Снижение клубочковой фильтрации и почечной экскреции не является основной причиной повышения именно непрямой фракции. Неконъюгированный билирубин прочно связан с альбумином, практически не фильтруется в клубочках и не выводится с мочой. Почки преимущественно участвуют в экскреции водорастворимых соединений; поэтому нарушение их функции не объясняет типичную неконъюгированную желтуху новорождённых. Более того, появление билирубина в моче характерно главным образом для конъюгированной гипербилирубинемии.
Патологический характер непрямой гипербилирубинемии оценивают по времени появления желтухи, скорости прироста билирубина, его абсолютному уровню с учётом гестационного и постнатального возраста, а также наличию факторов риска нейротоксичности. Особенно значимы желтуха в первые 24 часа жизни, быстрое увеличение концентрации билирубина и признаки гемолиза. При тяжёлой гипербилирубинемии возрастает риск билирубиновой энцефалопатии, поэтому лечение проводят по номограммам с использованием фототерапии и, при показаниях, обменного переливания крови.
| Механизм | Патофизиологическая основа | Типичные клинические или лабораторные признаки |
|---|---|---|
| Увеличение продукции билирубина | Гемолиз, полицитемия, резорбция обширных гематом, повышенная масса эритроцитов у новорождённого | Непрямая гипербилирубинемия; при гемолизе — анемия, ретикулоцитоз, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина |
| Замедление конъюгации в печени | Незрелость УДФ-глюкуронилтрансферазы, особенно у недоношенных; реже — наследственные дефекты конъюгации | Преимущественно неконъюгированная гипербилирубинемия при отсутствии признаков холестаза |
| Усиление энтерогепатической циркуляции | Замедленная эвакуация мекония, недостаточное питание, низкая кишечная моторика и деконъюгация билирубина β-глюкуронидазой | Более выраженная желтуха при недостаточном поступлении молока; уменьшение частоты стула и мочеиспусканий |
| Снижение клубочковой фильтрации и почечной экскреции | Не влияет существенно на выведение неконъюгированного билирубина, поскольку он связан с альбумином и не фильтруется | Не рассматривается как основная причина непрямой гипербилирубинемии новорождённых |
| Признак патологической желтухи | Раннее начало или чрезмерная скорость накопления билирубина | Появление в первые 24 часа жизни, прирост более 85 мкмоль/л в сутки или более 3,4 мкмоль/л в час |
| Опасное осложнение | Проникновение свободного билирубина через гематоэнцефалический барьер | Вялость, плохое сосание, изменение мышечного тонуса, пронзительный крик, судороги; риск повышается при недоношенности и гипоальбуминемии |
Таким образом, ключевым звеном является соотношение между образованием билирубина, его печёночной конъюгацией и кишечной реабсорбцией. Почечная недостаточность может сопровождать тяжёлое общее состояние ребёнка, но сама по себе не объясняет накопление связанного с альбумином неконъюгированного билирубина. При любой выраженной или ранней желтухе необходимо определить общий билирубин с разделением на прямую и непрямую фракции и оценить возможный гемолиз. Выбор фототерапии или обменного переливания определяется возрастом ребёнка в часах, гестационным возрастом и наличием нейротоксических факторов риска.