2) аутосомно-доминантному (+)
3) рецессивному, сцепленному с полом (через Y-хромосому)
4) рецессивному, сцепленному с полом (через Х-хромосому)
Болезнь Гентингтона имеет аутосомно-доминантный тип наследования: патологический вариант гена HTT, расположенного на коротком плече 4-й хромосомы, проявляется при наличии одной мутантной копии. Поэтому заболевание встречается у мужчин и женщин с одинаковой вероятностью, а каждый ребёнок больного гетерозиготного родителя имеет риск унаследовать мутацию около 50%. В родословной обычно прослеживается вертикальная передача заболевания в нескольких поколениях.
Патогенетическую основу составляет экспансия тринуклеотидных повторов CAG в гене HTT, кодирующих полиглутаминовый участок мутантного белка huntingtin. Увеличение числа повторов вызывает токсическое нарушение функции белка и преимущественную дегенерацию нейронов полосатого тела и коры головного мозга. Для заболевания характерна антиципация — более раннее начало и иногда более тяжёлое течение в последующих поколениях вследствие нестабильности CAG-повторов, особенно при передаче мутации от отца.
Классическое клиническое проявление включает прогрессирующую хорею, двигательные нарушения с дистонией и нарушением координации, психические расстройства и постепенное когнитивное снижение. Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием с определением числа CAG-повторов в гене HTT; нейровизуализация выявляет атрофию хвостатых ядер, но не является самостоятельным подтверждающим критерием. Аутосомно-доминантный характер наследования принципиально отличает болезнь Гентингтона от рецессивных и сцепленных с полом заболеваний.
| Признак | Характеристика |
|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный; заболевание может передаваться от больного отца или матери. |
| Ген и локализация | HTT, локус 4p16.3; патологический белок huntingtin обладает токсическим эффектом для нейронов. |
| Мутационный механизм | Экспансия повторов CAG с формированием полиглутаминового участка; выраженность фенотипа связана с числом повторов. |
| Число CAG-повторов | До 26 — нормальный диапазон; 27–35 — промежуточный; 36–39 — сниженная пенетрантность; 40 и более — обычно полная пенетрантность. |
| Клинический синдром | Хорея, двигательная расторможенность или дистония, психические расстройства, прогрессирующее нарушение исполнительных и когнитивных функций. |
| Подтверждение диагноза | Молекулярно-генетическое выявление патогенной экспансии CAG в HTT в сочетании с характерной клинической картиной и семейным анамнезом. |
Генетическое консультирование необходимо до проведения предиктивного тестирования здоровых родственников, поскольку результат имеет существенные медицинские и психосоциальные последствия. Отсутствие семейного анамнеза не исключает заболевание: возможны неполная информация о родственниках, ранняя смерть или новая мутационная экспансия из промежуточного аллеля. Лечение остаётся преимущественно симптоматическим и включает коррекцию хореических, психических и когнитивных нарушений, а также мультидисциплинарную поддержку пациента.