2) метилпреднизолон
3) ритуксимаб
4) циклофосфамид
Болезнь Ниманна—Пика типа C — наследственное лизосомное заболевание, обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта холестерина вследствие патогенных вариантов генов NPC1 или NPC2. В лизосомах и эндолизосомальном компартменте накапливаются неэтерифицированный холестерин, гликосфинголипиды и другие липиды, что приводит к прогрессирующему поражению печени, селезёнки и центральной нервной системы. Наиболее характерны вертикальный надъядерный парез взора, атаксия, дизартрия, дисфагия, эпилептические приступы, когнитивное снижение и катаплексия.
Миглустат применяют как субстрат-снижающую терапию: препарат ингибирует глюкозилцерамидсинтазу и уменьшает синтез гликосфинголипидов, тем самым снижая нагрузку на поражённые клетки. Он не устраняет генетический дефект и не обеспечивает полного обратного развития накопления холестерина, однако способен замедлять прогрессирование неврологических проявлений и использоваться у детей и взрослых с прогрессирующей неврологической формой заболевания. Глюкокортикостероиды, ритуксимаб и циклофосфамид не воздействуют на патогенетический механизм болезни Ниманна—Пика типа C.
Диагноз подтверждают сочетанием клинических признаков, биохимических маркеров и молекулярно-генетического исследования. Важное значение имеют повышение оксистеролов и других специфичных метаболитов, выявление патогенных вариантов NPC1 или NPC2, а при необходимости — исследование внутриклеточного транспорта холестерина в культуре фибробластов. Это заболевание следует отличать от типов A и B, при которых ведущим дефектом является дефицит кислой сфингомиелиназы.
| Форма заболевания | Основной дефект | Преимущественные проявления | Диагностические ориентиры | Принцип лечения |
|---|---|---|---|---|
| Тип A | Выраженный дефицит кислой сфингомиелиназы, варианты SMPD1 | Раннее начало, массивная гепатоспленомегалия, тяжёлая нейродегенерация | Снижение активности сфингомиелиназы, молекулярное подтверждение | Поддерживающая терапия; миглустат не является стандартным патогенетическим лечением этой формы |
| Тип B | Частичный дефицит кислой сфингомиелиназы, варианты SMPD1 | Висцеральное поражение, интерстициальная болезнь лёгких, тромбоцитопения; неврологический дефицит обычно отсутствует или умеренный | Низкая активность сфингомиелиназы и накопление сфингомиелина | Поддерживающее лечение и специализированная терапия при доступности |
| Тип C | Нарушение транспорта внутриклеточного холестерина, варианты NPC1 или NPC2 | Прогрессирующая атаксия, вертикальный парез взора, дистония, катаплексия, когнитивные расстройства | Повышение оксистеролов или других биомаркеров, генетическое подтверждение; патологическая транспортировка холестерина в фибробластах | Миглустат как субстрат-снижающая терапия при неврологических проявлениях, дополненная симптоматическим лечением |
| Неврологическая форма типа C | Накопление липидов в нейронах и глии | Замедление саккад, вертикальный надъядерный парез взора, дисфагия, эпилепсия, психиатрические и когнитивные симптомы | Сочетание неврологических признаков с висцеральными проявлениями или семейным анамнезом | Раннее назначение миглустата может замедлять прогрессирование; необходимы реабилитация и контроль осложнений |
| Дифференциальная диагностика | Болезни накопления, митохондриальные и наследственные атаксии | Атаксия, дистония, офтальмоплегия, эпилепсия или деменция без специфических признаков | Использование биомаркеров, ферментных тестов и панелей генетического секвенирования | Терапия определяется установленным диагнозом; эмпирическая иммуносупрессия не заменяет этиологическую диагностику |
Эффективность миглустата выше при его назначении до развития тяжёлого необратимого нейродегенеративного дефицита, поэтому важны раннее распознавание вертикального пареза взора и других характерных симптомов. Лечение обычно проводят длительно, с оценкой неврологического статуса, питания, глотания и функции дыхательных путей. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются диарея, метеоризм и снижение массы тела, связанные с влиянием препарата на кишечные дисахаридазы.