2) антихолинергический препарат
3) миорелаксант
4) ноотропный препарат
Для продления эффекта леводопы при моторных флуктуациях используют ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). КОМТ участвует в метаболизме леводопы, преимущественно на периферии; её ингибирование уменьшает превращение леводопы в 3-О-метилдопу, повышает биодоступность препарата и увеличивает продолжительность его присутствия в плазме. В результате поддерживается более стабильная дофаминергическая стимуляция стриатума и удлиняется период включения (on ).
На поздних стадиях болезни Паркинсона сокращение продолжительности ответа на отдельную дозу леводопы проявляется феноменом истощения конца дозы (wearing-off): симптомы паркинсонизма возобновляются до приёма следующей дозы. Добавление энтакапона или опикапона к леводопе в комбинации с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы позволяет уменьшить продолжительность периодов off . Толкапон также ингибирует КОМТ, однако применяется значительно реже из-за риска тяжёлой гепатотоксичности и необходимости контроля функции печени.
Антихолинергические средства преимущественно уменьшают тремор и не предназначены для фармакокинетического продления действия леводопы. Миорелаксанты и ноотропные препараты также не блокируют метаболизм леводопы и не являются средствами коррекции типичных дофаминергических моторных флуктуаций.
| Подход | Основной механизм | Клиническое значение при болезни Паркинсона |
|---|---|---|
| Ингибиторы КОМТ | Замедляют метаболизм леводопы и увеличивают её доступность | Удлиняют эффект дозы, уменьшают wearing-off и продолжительность периодов off |
| Ингибиторы МАО-В | Снижают распад дофамина в головном мозге | Могут уменьшать моторные флуктуации и увеличивать продолжительность on |
| Агонисты дофаминовых рецепторов | Непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы | Используются как дополнительная терапия при флуктуациях, но не продлевают леводопу за счёт блокады её метаболизма |
| Антихолинергические препараты | Уменьшают центральную холинергическую активность | Наиболее выраженно влияют на тремор; ограничены побочными когнитивными и вегетативными эффектами |
| Амантадин | Модулирует глутаматергическую передачу, в том числе через NMDA-рецепторы | Особенно полезен для уменьшения леводопа-индуцированных дискинезий |
| Миорелаксанты | Снижают мышечный тонус различными периферическими или центральными механизмами | Не являются стандартным средством лечения wearing-off |
| Ноотропные препараты | Не воздействуют специфически на метаболизм леводопы или дофаминергическую трансмиссию | Не применяются для коррекции моторных флуктуаций леводопы |
Появление феномена wearing-off связано с прогрессирующей утратой нигростриарных дофаминергических нейронов и снижением способности стриатума сглаживать колебания концентрации леводопы. Поэтому на поздних стадиях клинический эффект всё теснее зависит от фармакокинетики каждой принятой дозы. Ингибирование КОМТ позволяет сделать действие леводопы более продолжительным, однако при усилении дофаминергической стимуляции возможны дискинезии, поэтому иногда требуется коррекция дозы леводопы.