2) 30
3) 35 (+)
4) 20
Порог более 35 повторов соответствует наличию в гене HTT не менее 36 повторов CAG. Именно с этого уровня аллель считается патогенно расширенным и может приводить к клиническим проявлениям болезни Гентингтона. При 36–39 повторах пенетрантность снижена: заболевание развивается не у всех носителей и нередко манифестирует в пожилом возрасте. При 40 и более повторах пенетрантность практически полная, поэтому симптомы обычно возникают в течение жизни.
Тринуклеотид CAG кодирует аминокислоту глутамин. Увеличение числа повторов вызывает удлинение полиглутаминового участка белка хантингтина, его патологическое сворачивание и нарушение внутриклеточных процессов. Токсическое приобретение функции мутантным хантингтином приводит к прогрессирующей дисфункции и гибели нейронов, особенно в хвостатом ядре и скорлупе, а позднее — в коре больших полушарий.
Клиническая картина включает двигательные нарушения, прежде всего хорею, а также когнитивное снижение и психические расстройства. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием с определением количества CAG-повторов в HTT. Между длиной экспансии и возрастом дебюта существует обратная зависимость: чем больше повторов, тем вероятнее раннее начало заболевания, хотя точный возраст манифестации зависит и от других генетических и средовых факторов.
| Число CAG-повторов | Категория аллеля | Клиническое значение |
|---|---|---|
| До 26 включительно | Нормальный аллель | Не вызывает болезнь Гентингтона и обычно стабильно передаётся потомству. |
| 27–35 | Промежуточный аллель | У носителя заболевание не развивается, но возможна экспансия повтора в следующем поколении. |
| 36–39 | Патогенный аллель со сниженной пенетрантностью | Клинические проявления возможны, однако часть носителей остаётся бессимптомной в течение жизни. |
| 40–49 | Патогенный аллель с полной пенетрантностью | Заболевание ожидаемо манифестирует при достижении соответствующего возраста. |
| 50–59 | Выраженная патологическая экспансия | Обычно ассоциирована с более ранним дебютом и быстрым прогрессированием по сравнению с меньшими экспансиями. |
| 60 и более | Крупная патологическая экспансия | Часто связана с ювенильной формой, для которой характерны ригидность, брадикинезия и возможные эпилептические приступы. |
Следовательно, отмеченный вариант верен, поскольку число повторов, превышающее 35, обозначает переход в диапазон патогенных аллелей. Важно отличать сам порог возможной клинической манифестации от границы полной пенетрантности, которая начинается с 40 CAG-повторов. Для болезни характерен феномен антиципации — более раннее и нередко более тяжёлое проявление в последующих поколениях вследствие увеличения экспансии. Этот эффект особенно выражен при передаче мутантного аллеля от отца.