2) дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер (+)
3) L-ДОФА лучше всасывается, чем дофамин
4) дофамин быстро превращается в желудочно-кишечном тракте в активное соединение
При болезни Паркинсона используют леводопу (L-DOPA), поскольку она является предшественником дофамина и проникает через гематоэнцефалический барьер благодаря транспорту нейтральных аминокислот, преимущественно через систему LAT1. В тканях головного мозга леводопа декарбоксилируется ароматической L-аминокислотной декарбоксилазой с образованием дофамина, который восполняет его дефицит в нигростриарной системе и уменьшает брадикинезию, ригидность и тремор.
Сам дофамин практически не проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому при системном введении он преимущественно воздействует на периферические дофаминовые и адренергические рецепторы. Это может приводить к тошноте, рвоте, ортостатической гипотензии и другим нежелательным эффектам, но не обеспечивает достаточного повышения концентрации медиатора в стриатуме. Леводопу обычно назначают в комбинации с карбидопой или бензеразидом — ингибиторами периферической декарбоксилазы, не проникающими в мозг в значимой степени; такая комбинация увеличивает поступление препарата в центральную нервную систему и уменьшает периферические реакции.
Таким образом, ключевым фармакологическим принципом является доставка через гематоэнцефалический барьер не самого дофамина, а его проникающего предшественника. Леводопа всасывается в тонком кишечнике и конкурирует за транспорт с другими крупными нейтральными аминокислотами; прием вместе с богатой белком пищей может снижать или замедлять ее эффект. Утверждение о превращении дофамина в желудочно-кишечном тракте в активное соединение неверно: дофамин подвергается периферическому метаболизму и не превращается таким путем в средство, способное восстановить центральную дофаминергическую передачу.
| Признак | Леводопа | Дофамин |
|---|---|---|
| Роль в терапии | Предшественник дофамина, используемый для восстановления его синтеза в головном мозге | Нейромедиатор и периферический вазоактивный препарат; не является эффективным средством доставки дофамина в мозг |
| Проникновение через гематоэнцефалический барьер | Проникает с участием транспортной системы крупных нейтральных аминокислот, включая LAT1 | Практически не проникает через гематоэнцефалический барьер |
| Превращение | Декарбоксилируется в центральной нервной системе до дофамина | Не требует превращения для реализации действия, но действует преимущественно вне мозга |
| Влияние на симптомы болезни Паркинсона | Уменьшает брадикинезию и ригидность, особенно на ранних этапах заболевания | Не обеспечивает достаточного повышения дофамина в нигростриарной системе |
| Основные периферические нежелательные эффекты | Тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия; выраженность снижается при добавлении ингибитора периферической декарбоксилазы | Тахикардия, аритмии, вазодилатация или вазоконстрикция, тошнота и рвота |
| Фармакологическая комбинация | Карbidopa или бензеразид ограничивают периферическое превращение леводопы в дофамин | Ингибирование периферической декарбоксилазы не решает проблему отсутствия проникновения дофамина в мозг |
Недостаток дофамина при болезни Паркинсона связан с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и снижением стимуляции рецепторов стриатума. Леводопа остается наиболее эффективным средством симптоматической терапии моторных проявлений заболевания. По мере длительного лечения возможны моторные флуктуации и дискинезии, поэтому схему терапии корректируют с учетом длительности действия доз и сопутствующих препаратов.