2) блокадой натриевых каналов
3) блокадой глутаматергической стимуляции
4) снижением калия во внеклеточной жидкости (+)
Ацетазоламид — ингибитор карбоангидразы. В нервной ткани торможение этого фермента уменьшает образование внутриклеточного HCO3− и изменяет кислотно-основное равновесие, способствуя снижению возбудимости нейрональных сетей. Одновременно уменьшается деполяризующий бикарбонатный компонент токов через ГАМКA-рецепторы, который при выраженной синхронной активности способен поддерживать эпилептиформные разряды.
Отмеченный вариант следует понимать как снижение патологического накопления K+ во внеклеточном пространстве мозга, а не как развитие системной гипокалиемии. При интенсивной ГАМКергической активности работа нейронального K+/Cl−-котранспортера KCC2 может сопровождаться выходом K+ и повышением его внеклеточной концентрации; это сдвигает мембранный потенциал в сторону деполяризации и облегчает синхронизацию нейронов. Ингибирование карбоангидразы уменьшает HCO3−-зависимую деполяризацию и, по экспериментальным данным, ослабляет связанное с ГАМКA-рецепторами повышение внеклеточного K+, что способствует противосудорожному эффекту.
Таким образом, ацетазоламид не относится к классическим блокаторам потенциалзависимых Na+-каналов и не действует посредством прямой блокады глутаматных рецепторов. Его эффект также нельзя сводить к простой активации ГАМК : препарат изменяет ионно-бикарбонатные механизмы ГАМКA-ответа и pH нейрональной среды. Дополнительное значение имеет ацидотический сдвиг, поскольку ацидоз в целом снижает нейрональную возбудимость и затрудняет поддержание эпилептиформной активности.
| Механизм или фактор | Действие ацетазоламида | Значение для эпилептиформной активности |
|---|---|---|
| Карбоангидраза | Ингибирование фермента в нервной ткани | Первичный фармакологический механизм противосудорожного действия |
| Бикарбонат HCO3− | Уменьшение его быстрого внутриклеточного восполнения | Ослабление деполяризующего компонента ГАМКA-зависимого ответа |
| Внеклеточный K+ | Снижение активности-зависимого накопления K+ в межклеточной среде | Меньшая деполяризация соседних нейронов и уменьшение сетевой синхронизации |
| KCC2 | Прямо не блокируется; уменьшаются условия, при которых сопряженный транспорт K+/Cl− способствует внеклеточному накоплению K+ | Ослабление одного из ионных механизмов поддержания гипервозбудимости |
| Кислотно-основное состояние | Формирование ацидотического сдвига вследствие торможения карбоангидразы | Снижение возбудимости нейронов и вероятности устойчивой эпилептиформной синхронизации |
| Na+-каналы | Не являются основной мишенью ацетазоламида | Отличает препарат от карбамазепина, фенитоина и ряда других противосудорожных средств |
| Глутаматные рецепторы | Прямой фармакологической блокады AMPA- или NMDA-рецепторов не происходит | Противосудорожный эффект обусловлен преимущественно изменением карбоангидразно-бикарбонатной и ионной регуляции |
Для экзаменационной интерпретации ключевым является различие между концентрацией K+ во внеклеточном пространстве мозга и уровнем калия в плазме крови. Повышение локальной внеклеточной концентрации K+ способствует деполяризации мембран и развитию гипервозбудимости, поэтому уменьшение такого накопления обладает противоэпилептическим эффектом. При этом современное описание механизма ацетазоламида начинается с ингибирования карбоангидразы, изменения HCO3−-зависимых токов и pH, а влияние на внеклеточный K+ рассматривается как связанное с ними ионное следствие.