2) Rb (+)
3) C-erb-B
4) C-RAS
Ключевым антионкогеном при ретинобластоме является RB1, расположенный в области 13q14 и кодирующий белок ретинобластомы pRB — один из основных супрессоров клеточного цикла. Активный гипофосфорилированный pRB связывает транскрипционные факторы семейства E2F и препятствует переходу клетки из G1-фазы в S-фазу. При инактивации RB1 этот контроль утрачивается, E2F активирует гены репликации ДНК, что способствует неконтролируемой пролиферации клеток-предшественников сетчатки.
Развитие классической RB1-ассоциированной ретинобластомы хорошо иллюстрирует гипотеза двух ударов Кнудсона: для опухолевой трансформации требуется функциональная инактивация обеих копий гена-супрессора. При наследственной форме первый дефект RB1 присутствует в зародышевой линии, а второй возникает соматически в клетке сетчатки; поэтому опухоли обычно появляются раньше и чаще бывают двусторонними или мультифокальными. При ненаследственной форме обе генетические инактивации возникают соматически, вследствие чего заболевание чаще бывает односторонним и унифокальным.
| Ген/молекула | Функциональная группа | Основная роль | Значение для ретинобластомы |
|---|---|---|---|
| RB1 / pRB | Ген-супрессор опухолевого роста | Связывает E2F и ограничивает переход G1→S | Двухаллельная инактивация является центральным молекулярным событием классической ретинобластомы |
| RB1 при наследственной форме | Герминальная + соматическая инактивация | Первый дефект присутствует во всех клетках организма | Характерны раннее начало, двусторонность и множественные опухолевые очаги |
| RB1 при ненаследственной форме | Две соматические инактивации | Оба повреждения возникают в клетках сетчатки | Чаще наблюдается односторонняя унифокальная опухоль |
| TP53 / p53 | Ген-супрессор опухолевого роста | Контроль ответа на повреждение ДНК, остановки клеточного цикла и апоптоза | Имеет большое значение во многих опухолях, но не является определяющим геном классической ретинобластомы |
| ERBB2 (HER2) | Протоонкоген | Кодирует рецепторную тирозинкиназу и стимулирует пролиферативные сигнальные пути | Не является основным наследственным молекулярным дефектом ретинобластомы |
| RAS | Протоонкогены | Передают митогенные сигналы и регулируют клеточную пролиферацию | Активирующие мутации участвуют в канцерогенезе разных опухолей, но не определяют классическую ретинобластому |
Таким образом, диагностически и патогенетически принципиально различать потерю функции гена-супрессора RB1 и активацию протоонкогенов. Выявление герминального патогенного варианта RB1 имеет значение не только для подтверждения наследственной предрасположенности, но и для обследования родственников и последующего наблюдения пациента. Носители герминальных вариантов RB1 имеют повышенный риск развития последующих злокачественных новообразований, поэтому нуждаются в длительном онкологическом наблюдении.