2) циклофосфамид, ифосфамид
3) метотрексат, ралтитрексид
4) вемурафениб, кобиметиниб (+)
Вемурафениб и кобиметиниб относятся к молекулярно-направленной противоопухолевой терапии, поскольку воздействуют на конкретные звенья сигнального каскада RAS–RAF–MEK–ERK, регулирующего пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Вемурафениб преимущественно ингибирует мутантную серин-треониновую киназу BRAF V600, а кобиметиниб является обратимым ингибитором киназ MEK1 и MEK2. Их сочетание обеспечивает последовательную блокаду MAPK-сигнального пути на двух уровнях.
Клиническое применение такой комбинации основано на выявлении активирующей мутации BRAF V600, прежде всего V600E или V600K, в опухолевой ткани. При нерезектабельной или метастатической меланоме двойное ингибирование BRAF и MEK усиливает подавление опухолевого роста и препятствует быстрому восстановлению активности сигнального каскада, являющемуся одним из механизмов лекарственной резистентности. Остальные перечисленные препараты относятся к традиционной цитотоксической химиотерапии и повреждают делящиеся клетки без обязательной зависимости эффекта от конкретной драйверной мутации.
| Фармакологическая группа | Основная мишень или механизм | Примеры | Ключевое отличие |
|---|---|---|---|
| Ингибиторы BRAF | Блокада патологически активированной киназы BRAF V600 | Вемурафениб | Назначение требует подтверждения соответствующей мутации BRAF |
| Ингибиторы MEK | Подавление киназ MEK1/MEK2 и передачи сигнала к ERK | Кобиметиниб | Применяется совместно с BRAF-ингибитором для более полной блокады MAPK-каскада |
| Ингибиторы микротрубочек | Нарушение образования или динамики митотического веретена | Винбластин, таксаны | Цитотоксическое действие преимущественно на активно делящиеся клетки |
| Ингибиторы топоизомеразы I | Нарушение репарации одноцепочечных разрывов ДНК | Иринотекан | Эффект связан с повреждением ДНК во время репликации |
| Алкилирующие препараты | Образование ковалентных связей и сшивок в молекуле ДНК | Циклофосфамид, ифосфамид | Не требуют наличия определённой драйверной мутации |
| Антиметаболиты | Подавление синтеза нуклеотидов и репликации ДНК | Метотрексат, ралтитрексид | Воздействуют на фолатзависимые ферментативные процессы |
Таргетная терапия предполагает предварительную молекулярно-генетическую характеристику опухоли, поскольку отсутствие терапевтической мишени существенно снижает вероятность клинического эффекта. Перед назначением комбинации необходимо исследовать опухолевый материал валидированным методом на мутации BRAF V600. Одновременная блокада BRAF и MEK считается рациональнее монотерапии BRAF-ингибитором благодаря более устойчивому подавлению онкогенного сигнала. Лечение проводится с контролем кожной, сердечно-сосудистой, офтальмологической и лабораторной токсичности.