2) вероятной чувствительностью к темозоломиду
3) большей продолжительностью жизни, вероятной чувствительностью к темозоломиду (+)
4) меньшей продолжительностью жизни, вероятным отсутствием чувствительности к темозоломиду
Метилирование промоторной области гена MGMT (О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы) приводит к эпигенетическому подавлению его транскрипции и снижению содержания соответствующего фермента в опухолевых клетках. MGMT в норме удаляет алкильные группы из положения O6 гуанина, восстанавливая повреждённую ДНК. Поэтому при метилированном промоторе клетки глиобластомы хуже устраняют повреждения, вызванные темозоломидом.
Темозоломид проникает через гематоэнцефалический барьер и образует метилированные основания ДНК, прежде всего O6-метилгуанин. При недостаточной активности MGMT это повреждение сохраняется и во время репликации вызывает ошибочное спаривание оснований, повторяющиеся циклы репарации несоответствий, остановку клеточного цикла и гибель опухолевых клеток. В связи с этим метилирование MGMT является предиктивным признаком большей вероятности ответа на темозоломид и одновременно благоприятным прогностическим фактором, ассоциированным с более длительной выживаемостью.
При неметилированном промоторе экспрессия MGMT обычно сохраняется, поэтому опухоль эффективнее исправляет алкилирующие повреждения и чаще демонстрирует устойчивость к темозоломиду. Статус метилирования определяют в ткани опухоли преимущественно методом метилспецифической ПЦР или пиросеквенирования; порог, используемый для отнесения образца к метилированным, зависит от методики. Результат не является абсолютным предсказателем исхода, поскольку на эффективность лечения также влияют возраст, функциональный статус, молекулярный профиль опухоли, полнота резекции и качество химиолучевой терапии.
| Признак | Промотор MGMT метилирован | Промотор MGMT неметилирован |
|---|---|---|
| Экспрессия MGMT | Снижена вследствие эпигенетического выключения гена | Чаще сохранена или повышена |
| Удаление O6-метилгуанина | Ограничено, повреждение ДНК накапливается | Более эффективно, повреждение устраняется |
| Вероятная чувствительность к темозоломиду | Выше; вероятность клинического ответа увеличена | Ниже; чаще формируется резистентность |
| Прогностическая характеристика | В среднем ассоциируется с большей общей и безрецидивной выживаемостью | В среднем ассоциируется с менее благоприятным течением |
| Основные методы оценки | Метилспецифическая ПЦР, пиросеквенирование и другие валидированные методы анализа метилирования промотора | |
| Клиническая трактовка | Маркер учитывают совместно с клиническими данными и другими молекулярными характеристиками; он не заменяет комплексную оценку прогноза | |
Таким образом, метилирование MGMT объясняет нарушение репарации алкилированной ДНК и повышает вероятность эффективности темозоломида. Наиболее выраженное значение этот маркер имеет при выборе и прогнозировании пользы алкилирующей химиотерапии. Отсутствие метилирования не исключает применение темозоломида, но свидетельствует о меньшей ожидаемой чувствительности. Оценка статуса MGMT должна проводиться в рамках интегрированной диагностики глиобластомы.