2) BRCA1, BRCA2 (+)
3) HPC1, HPC2, HPC3
4) MSH2, MLH1, PMS1, PMS2
Патогенные герминальные варианты BRCA1 и BRCA2 относятся к наиболее клинически значимым наследственным факторам риска рака предстательной железы. Эти гены кодируют белки репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации. При наследственном дефекте одна копия гена уже инактивирована во всех клетках организма, а утрата второй копии в эпителии простаты приводит к геномной нестабильности и формированию опухоли. Для варианта BRCA2 особенно характерны более раннее начало заболевания, высокая сумма баллов по шкале Глисона, быстрое прогрессирование и повышенная вероятность метастазирования; вклад BRCA1 также достоверен, но в среднем менее выражен.
Важное диагностическое различие состоит в том, что наследственный риск определяется именно герминальным вариантом, выявляемым в крови или слюне, тогда как соматическая мутация обнаруживается только в опухолевой ткани и не обязательно передаётся потомству. Генетическое тестирование показано пациентам с семейным анамнезом рака простаты, молочной железы, яичников или поджелудочной железы, а также мужчинам с распространённым, метастатическим или клинически агрессивным заболеванием. Выявление дефекта BRCA1/2 имеет не только прогностическое, но и лечебное значение: опухоли с нарушением репарации гомологичной рекомбинацией могут отвечать на ингибиторы PARP при наличии соответствующих показаний.
Гены системы репарации неспаренных оснований MSH2, MLH1 и PMS2 также связаны с синдромом Линча и могут повышать риск рака предстательной железы, особенно при дефектах MSH2; однако в классической формулировке данного теста наиболее обоснованным ответом являются BRCA1 и BRCA2 как ключевые гены наследственной предрасположенности к клинически значимому и агрессивному раку простаты. Исторически описанные локусы HPC1–HPC3 имеют менее однородную доказательную базу и не используются как эквивалент BRCA1/2 в рутинной стратификации риска.
| Ген или группа генов | Основной механизм или синдром | Связь с раком предстательной железы | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| BRCA1, BRCA2 | Дефект репарации двунитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации; синдром наследственного рака молочной железы и яичников | Повышенный риск, особенно выраженный для BRCA2; склонность к раннему и агрессивному течению | Генетическое консультирование, обследование родственников, выбор системной терапии, включая ингибиторы PARP |
| MSH2, MLH1, PMS2 | Дефект репарации неспаренных оснований ДНК; синдром Линча | Риск повышен, наиболее убедительно при патогенных вариантах MSH2 | Поиск dMMR/MSI-H; возможна чувствительность к иммунным ингибиторам контрольных точек |
| HOXB13 | Наследственный фактор предрасположенности к раку простаты, наиболее известен вариант G84E | Повышает вероятность заболевания, особенно при семейном накоплении случаев | Учитывается при оценке семейного риска и медико-генетическом консультировании |
| HPC1/RNASEL, HPC2/ELAC2, HPC3 | Исторически описанные локусы семейного рака простаты; нарушения клеточного ответа на повреждение и стресс | Ассоциации неоднородны и слабее валидированы, чем для BRCA1/2 | Не являются основой стандартной клинической стратификации риска без дополнительных доказательств |
| CDH1 | Дефект E-кадгерина; наследственный диффузный рак желудка и дольковый рак молочной железы | Убедительного значимого повышения риска рака простаты не установлено | Тестирование ориентировано преимущественно на синдром CDH1-ассоциированных опухолей |
| MGMT | Фермент репарации алкилированных оснований; чаще оценивается соматическое метилирование промотора | Не относится к признанным основным генам наследственной предрасположенности к раку простаты | Может иметь исследовательское или опухолевое прогностическое значение, но не заменяет панель герминального тестирования |
Носительство патогенного варианта BRCA1 или BRCA2 требует оценки семейного анамнеза и определения риска других BRCA-ассоциированных опухолей. Отрицательный результат анализа крови не исключает соматического дефекта репарации в опухоли, поэтому при распространённом процессе может потребоваться отдельное молекулярное исследование биопсийного материала. Интерпретация варианта должна проводиться с учётом его патогенности, а не только факта обнаружения мутации. Для родственников выявление герминального варианта позволяет организовать каскадное тестирование и персонализированное наблюдение.