2) продолжения иммунотерапии с назначением глюкокортикоидов (преднизолона 1 мг/кг/сут внутрь или внутривенно)
3) перерыва в лечении с назначением глюкокортикоидов (преднизолона 1 мг/кг/сут внутрь или внутривенно) (+)
4) отмены иммунотерапии с назначением цитостатиков
Иммуноопосредованные нежелательные явления 3 степени по CTCAE — это тяжелые или клинически значимые осложнения, не представляющие непосредственной угрозы жизни, но обычно требующие госпитализации, интенсивного наблюдения или ограничивающие повседневную активность, включая самообслуживание. При такой выраженности токсичности ингибитор контрольных точек временно приостанавливают, поскольку дальнейшая стимуляция иммунной системы может привести к быстрому ухудшению состояния и переходу токсичности в жизнеугрожающую.
Базовой терапией является системное назначение глюкокортикоидов в дозе около 1 мг/кг/сут по преднизолону внутрь или внутривенно; внутривенный путь предпочтителен при тяжелом общем состоянии, нарушении всасывания или невозможности приема препаратов внутрь. Перед началом и одновременно с лечением проводят органоспецифическую диагностику и исключают инфекцию, прогрессирование опухоли, тромбоэмболию и другие причины симптомов. После клинического улучшения дозу глюкокортикоида постепенно снижают, обычно в течение не менее 4–6 недель, чтобы снизить риск рецидива.
Доза 4 мг/кг/сут не является стандартной начальной схемой для большинства токсических реакций 3 степени и может применяться лишь в отдельных фульминантных или рефрактерных ситуациях по специализированным протоколам. Цитостатики не относятся к рутинной первой линии коррекции иммуноопосредованных осложнений; при отсутствии ответа используют органоспецифические иммуномодуляторы, например инфликсимаб при стероидорефрактерном колите или микофенолата мофетил при тяжелом гепатите. В отдельных случаях токсичности 3 степени, особенно при миокардите, тяжелом пневмоните или неврологических осложнениях, вопрос о возобновлении иммунотерапии решается индивидуально и может завершиться ее окончательной отменой.
| Степень токсичности | Клиническая характеристика | Тактика в отношении иммунотерапии | Принцип противовоспалительного лечения |
|---|---|---|---|
| 1 степень | Легкие или бессимптомные проявления; обычно достаточно наблюдения или минимального вмешательства | Как правило, лечение продолжают с контролем симптомов | Местная терапия или системные глюкокортикоиды не требуются в большинстве случаев |
| 2 степень | Умеренные симптомы, ограничивающие инструментальную повседневную активность | Часто временно приостанавливают до улучшения; решение зависит от органа и динамики | Преднизолон обычно 0,5–1 мг/кг/сут при клинически значимой иммунной природе |
| 3 степень | Тяжелое или медицински значимое состояние, нередко требующее госпитализации и ограничивающее самообслуживание | Временная отмена ингибитора контрольных точек; срочная оценка тяжести и пораженного органа | Преднизолон около 1 мг/кг/сут внутрь или внутривенно; при отдельных тяжелых вариантах используют 1–2 мг/кг/сут |
| 4 степень | Жизнеугрожающая токсичность, требующая неотложного вмешательства | Обычно окончательная отмена иммунотерапии | Высокодозные внутривенные глюкокортикоиды и лечение в условиях интенсивного наблюдения |
| Недостаточный ответ на стероиды | Сохранение или прогрессирование симптомов через 48–72 часа адекватной терапии | Иммунотерапию не возобновляют до контроля токсичности | Рассматривают дополнительную иммуносупрессию с учетом пораженного органа; универсальное применение цитостатиков не показано |
| Восстановление | Снижение выраженности проявлений до 1 степени или исходного уровня | Возможность возобновления оценивают индивидуально после стабилизации и снижения дозы стероидов | Продолжают медленное снижение глюкокортикоидов; при рецидиве терапию снова приостанавливают |
Таким образом, временное прекращение иммунотерапии и системные глюкокортикоиды в дозе преднизолона 1 мг/кг/сут соответствуют ступенчатому принципу ведения токсичности 3 степени. Цель лечения — подавить патологическую иммунную активацию, сохранив возможность последующего противоопухолевого лечения. Возобновление терапии допустимо только после стойкого клинического улучшения и с учетом риска рецидива, причем для некоторых органов окончательная отмена препарата предпочтительнее повторного введения.