2) элиминация, равновесие, ускользание (+)
3) ускользание, метастазирование, элиминация
4) ускользание, равновесие, элиминация
Последовательность элиминация — равновесие — ускользание отражает концепцию иммуноредактирования опухоли (cancer immunoediting). На этапе элиминации иммунная система распознаёт и уничтожает трансформированные клетки: участвуют естественные киллеры, макрофаги, дендритные клетки, цитотоксические CD8+-лимфоциты и интерферон-γ. Этот этап соответствует иммунному надзору и может завершиться полным удалением опухолевого клона.
Если отдельные опухолевые клетки выживают, формируется фаза равновесия. Иммунная система сдерживает их пролиферацию, но не устраняет полностью; одновременно происходит отбор клонов с пониженной иммуногенностью. В дальнейшем опухоль может перейти к ускользанию — состоянию, при котором клетки приобретают или используют механизмы подавления иммунного ответа: утрату опухолевых антигенов или молекул HLA класса I, экспрессию PD-L1, привлечение регуляторных T-клеток и миелоидных супрессорных клеток, продукцию TGF-β и IL-10.
Таким образом, именно указанная последовательность описывает закономерную смену иммунного контроля опухоли его частичной стабилизацией и последующим преодолением. Метастазирование является проявлением прогрессии злокачественного новообразования, но не входит в классическую триаду иммунологических взаимоотношений и может отсутствовать при локализованной опухоли.
| Стадия | Состояние опухолевых клеток | Основные иммунные механизмы | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Элиминация | Возникающие трансформированные клетки уничтожаются | NK-клетки, CD8+-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, интерферон-γ | Опухоль клинически не определяется; возможна полная санация организма |
| Равновесие | Сохраняются небольшие популяции опухолевых клеток с ограниченной пролиферацией | Персистирующий адаптивный иммунный ответ и иммунологический отбор клонов | Состояние опухолевой дормантности; потенциально длительный латентный период |
| Ускользание | Иммунорезистентные клоны получают преимущество и начинают прогрессировать | Снижение презентации антигена, утрата HLA-I, экспрессия PD-L1, действие Treg, MDSC, TGF-β и IL-10 | Формирование клинически манифестной опухоли и дальнейший рост |
| Иммуногенность опухоли | Определяется наличием неоантигенов и опухолевых антигенов | Чем выше антигенная отличимость опухоли, тем эффективнее её распознавание T-лимфоцитами | Влияет на вероятность иммунного контроля и ответ на иммунотерапию |
| Иммунное микроокружение | Соотношение эффекторных и супрессорных клеток неодинаково | CD8+-лимфоциты и NK-клетки противостоят Treg, MDSC и опухолеассоциированным макрофагам | Определяет степень иммунной инфильтрации и темп прогрессирования |
| Терапевтическая коррекция | Иммунное ускользание может быть частично обратимым | Ингибиторы PD-1/PD-L1 и CTLA-4 восстанавливают противоопухолевую активность T-клеток | Эффективность оценивают с учётом PD-L1, MSI/dMMR, опухолевой мутационной нагрузки и клинической ситуации |
Этапы иммуноредактирования представляют динамическую модель, а не всегда непосредственно измеряемую последовательность у конкретного пациента. Их проявления зависят от генетики опухоли, состояния иммунной системы и состава микроокружения. Принципиальное значение для выбора лечения имеет выявление механизмов ускользания, поскольку именно они являются мишенями современных ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Отсутствие объективного ответа на иммунотерапию может быть связано с первичной или приобретённой резистентностью опухоли.