2) костной системы
3) системы кроветворения
4) центральной нервной системы (+)
Фенилкетонурия обусловлена преимущественно дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (PAH) — фермента, превращающего фенилаланин в тирозин при участии кофактора тетрагидробиоптерина. В результате фенилаланин и его токсичные метаболиты накапливаются в крови и тканях, а образование тирозина и ряда нейромедиаторов снижается. Избыток фенилаланина нарушает транспорт аминокислот через гематоэнцефалический барьер, процессы миелинизации, энергетический обмен и синтез дофамина и серотонина.
Поэтому ведущим клиническим последствием заболевания является поражение центральной нервной системы: задержка психомоторного и речевого развития, интеллектуальная недостаточность, судороги, двигательные расстройства, микроцефалия и поведенческие нарушения. При нелеченой фенилкетонурии могут наблюдаться гипопигментация кожи и волос, экзематозные высыпания и характерный мышиный запах, однако эти признаки вторичны по отношению к метаболическому поражению мозга. Печень участвует в метаболизме фенилаланина, но первичное заболевание не проявляется ведущей печёночной недостаточностью; поражение костной системы и кроветворения также не определяет клиническую картину.
Фенилкетонурия выявляется преимущественно при неонатальном скрининге по повышению концентрации фенилаланина в сухом пятне крови с последующим подтверждением количественным анализом аминокислот, определением соотношения фенилаланин/тирозин и, при необходимости, молекулярно-генетическим исследованием. Раннее начало низкофенилаланиновой диеты, применение специализированных белковых смесей, коррекция поступления тирозина и назначение сапроптерина у чувствительных к тетрагидробиоптерину пациентов позволяют предотвратить необратимое поражение ЦНС.
| Состояние | Биохимическая характеристика | Риск поражения ЦНС | Диагностические и лечебные ориентиры |
|---|---|---|---|
| Классическая фенилкетонурия | Выраженное стойкое повышение фенилаланина, обычно более 1200 мкмоль/л без лечения; активность PAH резко снижена | Высокий: тяжёлая задержка развития, интеллектуальная недостаточность, судороги и микроцефалия | Немедленная диетотерапия с ограничением фенилаланина и регулярным лабораторным мониторингом |
| Мягкая фенилкетонурия | Умеренное повышение фенилаланина, ориентировочно 600–1200 мкмоль/л; сохраняется остаточная активность PAH | Риск зависит от длительности гиперфенилаланинемии и соблюдения лечения; без контроля возможно когнитивное снижение | Индивидуальная диета, оценка ответа на сапроптерин и длительное наблюдение |
| Лёгкая гиперфенилаланинемия | Повышение фенилаланина обычно менее 600 мкмоль/л при сохранной остаточной активности фермента | Чаще отсутствуют выраженные неврологические проявления, но требуется наблюдение за динамикой показателя | Повторные измерения фенилаланина и тирозина; необходимость диеты определяется стойкостью и уровнем повышения |
| Дефицит тетрагидробиоптерина | Гиперфенилаланинемия сочетается с нарушением синтеза нейромедиаторов; возможны изменения метаболитов в ликворе | Неврологическая симптоматика может быстро прогрессировать и сохраняться даже при одной только диете | Определение птеринов, активности ферментов и генетическое исследование; требуется сапроптерин и заместительная терапия предшественниками нейромедиаторов |
| Тирозинемия | Преимущественно повышен тирозин, а не фенилаланин; возможны патологические показатели функции печени и почек | Неврологические симптомы не являются ведущим признаком; доминируют печёночные, почечные или глазные проявления | Дифференцируется по аминокислотному профилю и маркерам тирозинового обмена |
| Вторичная гиперфенилаланинемия при тяжёлой патологии печени | Повышение фенилаланина сопровождается признаками нарушения синтетической и детоксикационной функции печени | ЦНС может страдать вторично, например при гипераммониемии или печёночной энцефалопатии | Оцениваются билирубин, трансаминазы, аммиак, коагулограмма и клинические признаки печёночной недостаточности |
Новорождённые с фенилкетонурией обычно выглядят здоровыми, поэтому отсутствие симптомов в первые недели жизни не исключает заболевания. Наиболее тяжёлые неврологические последствия возникают при поздней диагностике или недостаточном контроле концентрации фенилаланина. Лечение требует пожизненного наблюдения, оценки нервно-психического развития и контроля нутритивного статуса. Именно преимущественное и потенциально необратимое поражение мозга делает центральную нервную систему главным клиническим объектом при фенилкетонурии.