2) ретинол
3) фолиевую кислоту (+)
4) соли калия и магния
Метотрексат является антагонистом фолатов: он ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушая образование восстановленных форм фолиевой кислоты, необходимых для синтеза пуринов и тимидилата. В результате подавляется пролиферация быстро делящихся клеток, прежде всего клеток костного мозга и слизистых оболочек. Поэтому при длительной терапии низкими дозами метотрексата назначают фолиевую кислоту для уменьшения риска дефицита фолатов и токсических реакций.
Дополнительный прием фолиевой кислоты снижает частоту стоматита, тошноты, диареи, цитопений и повышения активности трансаминаз, обычно не оказывая существенного влияния на противовоспалительную эффективность препарата. Схема приема определяется конкретным протоколом: нередко фолиевую кислоту принимают в дни, свободные от метотрексата. При высокодозной химиотерапии используется не обычная фолиевая кислота, а кальция фолинат — восстановленный фолат для лекарственного спасения ; его введение проводится по специализированному онкологическому протоколу.
| Проявление или показатель | Патогенетическая связь с метотрексатом | Клиническое значение | Тактика профилактики и контроля |
|---|---|---|---|
| Стоматит, глоссит, язвенные поражения слизистых | Недостаточность фолатов и нарушение синтеза ДНК в быстро обновляющемся эпителии | Ранний признак токсичности, особенно при длительном лечении | Фолиевая кислота, оценка состояния слизистых, коррекция дозы при выраженных проявлениях |
| Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения | Подавление пролиферации клеток костного мозга | Риск инфекционных и геморрагических осложнений | Регулярный общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами |
| Повышение активности АЛТ и АСТ | Гепатотоксичность метотрексата, усиливающаяся при дефиците фолатов | Требует оценки динамики и исключения других причин поражения печени | Фолиевая кислота, контроль трансаминаз и билирубина, ограничение потенциально гепатотоксичных факторов |
| Тошнота, рвота, диарея | Токсическое воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта и фолатный обмен | Может приводить к обезвоживанию и снижению приверженности лечению | Симптоматическая терапия, оценка питания и соблюдения режима приема препарата |
| Повышение концентрации креатинина или снижение СКФ | Замедление почечного выведения метотрексата | Увеличение экспозиции препарата и риска тяжелой токсичности | Контроль функции почек, достаточная гидратация, пересмотр дозы при нарушении клиренса |
| Тяжелая передозировка или токсичность после высоких доз | Выраженная блокада фолатного обмена и накопление метотрексата | Неотложное состояние, не устраняется обычной профилактической дозой фолиевой кислоты | Кальция фолинат, контроль концентрации метотрексата и функции почек по протоколу |
Перед началом лечения необходимо оценить общий анализ крови, показатели функции печени и почек, а также исключить факторы, повышающие токсичность терапии. При появлении лихорадки, язвенного стоматита, необычных кровотечений или выраженной слабости требуется срочный клинический и лабораторный контроль. Фолиевая кислота является профилактикой токсичности, но не заменяет отмену метотрексата и введение кальция фолината при тяжелых осложнениях.