2) микросомальной этанол-окисляющей системы (+)
3) альдегиддегидрогеназы
4) каталазы
Метаболическая толерантность к этанолу формируется преимущественно вследствие индукции микросомальной этанол-окисляющей системы, основным ферментом которой является цитохром P450 2E1 (CYP2E1). Эта система локализована в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и активнее участвует в окислении этанола при его высоких концентрациях. При хроническом употреблении алкоголя содержание и активность CYP2E1 возрастают, поэтому скорость элиминации этанола увеличивается, а для достижения прежней концентрации алкоголя в крови и выраженности опьянения требуется большая доза.
Данный механизм относится к фармакокинетической, или метаболической, толерантности и отличается от функциональной толерантности, обусловленной адаптацией центральной нервной системы к действию алкоголя. Алкогольдегидрогеназа остается основным путем окисления небольших и умеренных количеств этанола, однако ее активность ограничена доступностью NAD+ и сравнительно быстро достигает насыщения. Альдегиддегидрогеназа катализирует последующий этап — превращение токсичного ацетальдегида в ацетат, а каталазный путь в печени имеет второстепенное значение из-за ограниченного образования необходимого для реакции пероксида водорода.
Индукция CYP2E1 не обеспечивает безопасного обезвреживания алкоголя. Работа микросомальной системы сопровождается потреблением NADPH и кислорода, образованием активных форм кислорода и усилением перекисного окисления липидов, что способствует повреждению печени. Кроме того, изменение активности CYP2E1 влияет на метаболизм лекарственных средств и других ксенобиотиков, повышая вероятность токсических лекарственных взаимодействий.
| Ферментная система | Локализация | Основная реакция | Значение при хроническом употреблении алкоголя |
|---|---|---|---|
| Алкогольдегидрогеназа | Цитозоль гепатоцитов | Этанол → ацетальдегид с восстановлением NAD+ до NADH | Основной путь при невысоких концентрациях этанола; выраженная ферментная индукция не характерна |
| Микросомальная этанол-окисляющая система | Гладкий эндоплазматический ретикулум | Окисление этанола преимущественно CYP2E1 с участием NADPH и O2 | Индуцируется этанолом и определяет развитие метаболической толерантности |
| Альдегиддегидрогеназа | Преимущественно митохондрии | Ацетальдегид → ацетат | Обезвреживает ацетальдегид, но не является главным механизмом ускоренного окисления самого этанола |
| Каталаза | Пероксисомы | Окисление этанола с использованием H2O2 | Вклад в печеночный метаболизм этанола невелик и ограничен доступностью пероксида водорода |
| Функциональная толерантность | Центральная нервная система | Нейроадаптация рецепторных и медиаторных систем | Уменьшает клинические проявления опьянения при той же концентрации этанола, не ускоряя его выведение |
| Метаболическая толерантность | Преимущественно печень | Ускорение биотрансформации и элиминации этанола | Связана прежде всего с индукцией CYP2E1 и повышением активности микросомальной системы |
Метаболическая толерантность обычно развивается при систематическом употреблении алкоголя и может сочетаться с нарастанием функциональной толерантности. Ее появление рассматривается как один из признаков адаптации организма к повторному воздействию этанола, но не свидетельствует об уменьшении токсического действия алкоголя. Напротив, повышение активности CYP2E1 способствует оксидативному стрессу, лекарственным взаимодействиям и прогрессированию алкогольного поражения печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость метаболизма этанола может вновь снижаться вследствие утраты функционально активных гепатоцитов.