2) 14-30 (+)
3) 10-12
4) 6-8
Правильным является диапазон 14–30 часов: он отражает типичную клиническую оценку периода полувыведения метадона и лучше остальных предложенных интервалов характеризует его длительную элиминацию. При этом фармакокинетика препарата отличается выраженной межиндивидуальной вариабельностью: в современных инструкциях терминальный период полувыведения указывается в более широких пределах — примерно от 8 до 59 часов. Следовательно, значение 14–30 часов следует рассматривать как усреднённый учебный диапазон, а не как неизменную величину для каждого пациента.
Длительное выведение связано с высокой липофильностью метадона, большим объёмом распределения и накоплением в печени и других тканях с последующим медленным высвобождением в кровь. Препарат подвергается преимущественно печёночному N-деметилированию с участием изоферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C19 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2D6, после чего неактивные метаболиты выводятся почками и кишечником. Продолжительный период полувыведения обусловливает кумуляцию при повторном приёме: анальгетическое действие может ослабнуть через 4–8 часов, тогда как угнетение дыхания и другие токсические эффекты сохраняются значительно дольше.
| Показатель или фактор | Характеристика | Практическое значение |
|---|---|---|
| Типичный учебный диапазон T½ | 14–30 часов | Объясняет возможность однократного суточного применения при поддерживающей терапии |
| Реальная вариабельность T½ | Приблизительно 8–59 часов | Требует индивидуального подбора дозы и осторожной титрации |
| Липофильность | Выраженное распределение в тканях | Формируются тканевые депо с медленным высвобождением препарата |
| Метаболизм | Печёночное N-деметилирование с образованием неактивного EDDP | Функция печени и лекарственные взаимодействия способны изменять концентрацию метадона |
| Индукция CYP | Ускорение биотрансформации метадона | Возможно снижение эффекта и появление симптомов опиоидной абстиненции |
| Ингибирование CYP | Замедление метаболизма и повышение экспозиции | Возрастает риск седации, угнетения дыхания и передозировки |
| Повторное введение | Постепенная системная кумуляция | Равновесная концентрация обычно формируется не ранее чем через 3–5 суток |
Продолжительный и непредсказуемый период полувыведения является основной причиной необходимости медленного повышения дозы метадона. Клинический эффект предыдущих доз может сохраняться и усиливаться даже при субъективном ослаблении анальгезии. Особенно опасно сочетание с алкоголем, бензодиазепинами и другими депрессантами центральной нервной системы, поскольку их эффекты на дыхательный центр суммируются. При длительной терапии также учитывают риск удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий.