2) синтез липопротеинов промежуточной плотности
3) перекисное окисление липидов (+)
4) синтез белка
Перекисное окисление липидов активируется вследствие образования активных форм кислорода при метаболизме этанола. При хроническом употреблении алкоголя индуцируется микросомальная этанолокисляющая система с участием CYP2E1, которая генерирует супероксид-анион, перекись водорода и другие реакционноспособные соединения. Они повреждают полиненасыщенные жирные кислоты мембран гепатоцитов, образуя токсичные продукты, включая малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль.
Оксидативный стресс усугубляется истощением восстановленного глутатиона и нарушением митохондриальных функций. Продукты перекисного окисления липидов изменяют проницаемость клеточных мембран, нарушают работу ферментов и дыхательной цепи, способствуют накоплению триглицеридов, воспалению и формированию алкогольного стеатогепатита. Ацетальдегид дополнительно образует белковые и липидные аддукты, поддерживая повреждение гепатоцитов и фиброгенез.
Другие перечисленные процессы не являются ведущим специфическим ответом печени на этанол. Избыток NADH, образующийся при окислении алкоголя, тормозит глюконеогенез и β-окисление жирных кислот; синтез белка подавляется вследствие токсического действия ацетальдегида и повреждения эндоплазматического ретикулума. Нарушения липидного обмена преимущественно проявляются усилением синтеза и накоплением триглицеридов, изменением образования и клиренса липопротеинов очень низкой плотности, а не изолированной активацией синтеза липопротеинов промежуточной плотности.
| Процесс | Изменение при воздействии этанола | Основной механизм | Патофизиологическое значение |
|---|---|---|---|
| Перекисное окисление липидов | Активируется | Образование активных форм кислорода, особенно при индукции CYP2E1 | Повреждение мембран, митохондрий и усиление воспаления |
| Глюконеогенез | Подавляется | Избыток NADH смещает пируват в лактат, а оксалоацетат — в малат | Риск гипогликемии и развитие лактатацидоза при определённых условиях |
| β-окисление жирных кислот | Снижается | Высокое соотношение NADH/NAD+ и митохондриальная дисфункция | Накопление жирных кислот и формирование стеатоза печени |
| Синтез и транспорт липопротеинов | Нарушаются; возрастает накопление триглицеридов | Усиление реэтерификации жирных кислот, изменение метаболизма ЛПОНП и их клиренса | Гипертриглицеридемия и жировая инфильтрация гепатоцитов |
| Синтез белка | Снижается | Ацетальдегид-опосредованное повреждение белков и эндоплазматического ретикулума | Нарушение репарации клеток и синтеза функциональных белков печени |
| Антиоксидантная защита | Истощается | Расход восстановленного глутатиона и перегрузка ферментных систем детоксикации | Поддержание хронического оксидативного стресса и прогрессирование фиброза |
Перекисное окисление липидов является ключевым патогенетическим звеном алкогольного поражения печени, но само по себе не служит специфическим диагностическим критерием. Диагноз алкогольной болезни печени устанавливают с учётом анамнеза употребления алкоголя, клинических данных, лабораторных показателей и результатов визуализации; соотношение АСТ/АЛТ более 2 поддерживает диагноз, но не является абсолютно специфичным. Прекращение употребления алкоголя уменьшает образование активных форм кислорода и остаётся основным условием предупреждения прогрессирования стеатоза, стеатогепатита и цирроза.