2) связывание с рецептором
3) синтез и метаболизм
4) обратный захват (+)
Ключевым механизмом повышения внеклеточной концентрации дофамина является блокада его обратного захвата пресинаптическим транспортером DAT. В норме DAT удаляет дофамин из синаптической щели и возвращает его в нервное окончание, ограничивая длительность стимуляции дофаминовых рецепторов. Ингибирование DAT приводит к накоплению медиатора в синаптической щели и усилению передачи сигнала, особенно в мезолимбической системе, связанной с формированием эйфории и подкрепления.
Кокаин преимущественно блокирует DAT, а также транспортеры норадреналина и серотонина. Амфетамин не только тормозит обратный захват, но и проникает в пресинаптическое окончание через моноаминовые транспортеры, нарушает везикулярное депонирование через VMAT2 и вызывает обратный транспорт дофамина в синаптическую щель. Несмотря на различия между веществами, общим результатом является повышение внеклеточного дофамина.
Связывание дофамина с постсинаптическим рецептором является этапом передачи уже усиленного сигнала, но не основным механизмом действия этих психостимуляторов. Синтез и метаболизм дофамина также не представляют собой ведущую общую мишень кокаина и амфетамина. Избыточная дофаминергическая активность проявляется эйфорией, повышением бодрости и психомоторным возбуждением, а при высоких дозах — стереотипиями, тревогой, параноидными идеями и психотическими симптомами.
| Объект или состояние | Основной механизм | Изменение дофаминергической передачи | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Физиологическая передача | Удаление дофамина из синаптической щели посредством DAT | Ограниченная по времени стимуляция рецепторов | Стабильная регуляция мотивации, двигательной активности и когнитивных функций |
| Кокаин | Блокада DAT, NET и SERT на пресинаптической мембране | Накопление дофамина, норадреналина и серотонина во внеклеточном пространстве | Эйфория, возбуждение, тахикардия, гипертензия; возможны судороги и психоз |
| Амфетамин | Обратный транспорт через DAT, нарушение работы VMAT2 и высвобождение моноаминов | Повышение внеклеточного дофамина преимущественно за счёт усиленного выхода и уменьшения клиренса | Бодрость, снижение аппетита, психомоторное возбуждение, риск стереотипий и параноидного психоза |
| Метилфенидат | Преимущественная блокада DAT и NET | Замедление обратного захвата дофамина и норадреналина | Повышение внимания в терапевтических дозах; при злоупотреблении возможна стимуляторная интоксикация |
| Острая интоксикация психостимуляторами | Избыточная активация центральных и периферических моноаминовых систем | Длительное усиление дофаминергической и адренергической передачи | Мидриаз, потливость, тремор, тахикардия, бессонница, ажитация, тревога или психотические расстройства |
| Синдром отмены | Функциональное снижение активности системы вознаграждения после прекращения употребления | Относительный дефицит дофаминергической стимуляции | Дисфория, гиперсомния или бессонница, утомляемость, повышение аппетита, ангедония и патологическое влечение |
Диагностика интоксикации основывается на сочетании характерной клинической картины и связи симптомов с употреблением вещества; токсикологическое исследование мочи или крови имеет подтверждающее значение. При тяжёлом возбуждении и судорогах применяют бензодиазепины, проводят мониторинг сердечно-сосудистых показателей и коррекцию гипертермии. При психотических проявлениях необходима оценка риска агрессии, суицида и соматических осложнений. Таким образом, фармакологическая блокада DAT является наиболее точным общим объяснением повышения внеклеточного дофамина при действии кокаина и амфетамина.