2) эндогенной опиоидной (+)
3) дофаминергической
4) серотонинергической
Ведущее значение в формировании опиоидной зависимости имеют адаптационные изменения эндогенной опиоидной системы, включающей μ-, κ- и δ-опиоидные рецепторы и их естественные лиганды — эндорфины, энкефалины и динорфины. Экзогенные опиоиды, особенно агонисты μ-рецепторов, длительно имитируют действие эндогенных пептидов и вызывают перестройку рецепторной чувствительности, внутриклеточных сигнальных механизмов и нейрональной регуляции. Результатом становятся толерантность, физическая зависимость и необходимость продолжения приема вещества для поддержания функционального равновесия.
При прекращении поступления опиоида сформировавшаяся нейроадаптация проявляется синдромом отмены: тревогой, дисфорией, мидриазом, слезотечением, ринореей, потливостью, мышечно-суставными болями, диареей и выраженной вегетативной гиперактивностью. Дофаминергическая система мезолимбического пути также существенно участвует в механизмах подкрепления и патологического влечения, однако эти изменения во многом являются частью более широкой нейробиологической перестройки, запускаемой хронической стимуляцией опиоидных рецепторов. Поэтому при оценке патогенеза именно дисрегуляция эндогенной опиоидной системы считается наиболее непосредственным специфическим механизмом зависимости от опиоидов.
| Система/механизм | Роль при опиоидной зависимости | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Эндогенная опиоидная система | Непосредственная мишень действия экзогенных опиоидов | Формирование толерантности, физической зависимости и синдрома отмены |
| μ-опиоидные рецепторы | Обеспечивают основные эйфоризирующие, анальгетические и депрессорные эффекты | Ключевая роль в развитии зависимости и угнетении дыхания |
| Эндорфины и энкефалины | Физиологические лиганды опиоидных рецепторов | Их регуляция изменяется при длительном поступлении экзогенных агонистов |
| Дофаминергическая система | Участвует в мезолимбическом подкреплении и формировании мотивации к повторному употреблению | Связана с патологическим влечением и закреплением аддиктивного поведения |
| Норадренергическая система | После хронического торможения опиоидами развивается компенсаторная гиперактивность | Обусловливает многие вегетативные проявления абстиненции |
| ГАМК-ергическая система | Модулирует активность нейрональных сетей и систему вознаграждения | Имеет вспомогательное значение, но не является специфической первичной мишенью опиоидов |
| Серотонинергическая система | Влияет на настроение, импульсивность и эмоциональную регуляцию | Может модифицировать клиническую картину, но не определяет основной патогенетический механизм |
Нейроадаптация при хроническом употреблении опиоидов затрагивает не только рецепторный аппарат, но и аденилатциклазные сигнальные каскады, системы стресс-реакции и центры вегетативной регуляции. Этим объясняется сочетание выраженного патологического влечения, роста толерантности и характерного соматовегетативного синдрома отмены. Патогенетическая направленность заместительной терапии агонистами или частичными агонистами опиоидных рецепторов, а также применения антагонистов дополнительно подтверждает центральную роль опиоидной рецепторной системы в заболевании.