2) ацетилхолиновая система мозга (+)
3) эндогенная каннабиноидная система
4) нейрокининовая система мозга
Ведущим звеном патогенеза табачной зависимости является воздействие никотина на центральные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), прежде всего подтипов α4β2 и α7. Никотин быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, активирует лиганд-управляемые катионные каналы и вызывает деполяризацию нейронов. В структурах мезолимбической системы это приводит к усилению высвобождения дофамина в прилежащем ядре, формированию положительного подкрепления и закреплению стереотипа употребления табака.
При хроническом поступлении никотина развивается нейроадаптация: часть рецепторов десенситизируется, одновременно увеличивается их функциональная представленность на нейронах. Поэтому для достижения прежнего эффекта требуется повторное введение вещества, формируется толерантность. При прекращении курения возникает относительная гипоактивация холинергической и дофаминергической систем, что проявляется патологическим влечением, раздражительностью, тревогой, снижением настроения, нарушением концентрации внимания, повышением аппетита и вегетативным дискомфортом.
Глутаматергическая, эндоканнабиноидная и нейрокининовая системы также участвуют в изменении синаптической пластичности, реакциях стресса и поддержании абстинентных проявлений, но имеют преимущественно модулирующее значение. Именно непосредственное связывание никотина с холинорецепторами объясняет, почему ацетилхолиновая система рассматривается как основная нейрохимическая мишень зависимости от табака.
| Система или структура | Основной механизм | Значение для формирования зависимости | Клиническое проявление или терапевтический аспект |
|---|---|---|---|
| Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы α4β2, α7 | Активация катионных каналов, деполяризация нейронов, усиление высвобождения медиаторов | Первичная мишень никотина; формирование подкрепления, толерантности и синдрома отмены | Никотинзаместительная терапия и варениклин воздействуют преимущественно на этот механизм |
| Мезолимбическая дофаминергическая система | Увеличение выброса дофамина из нейронов вентральной области покрышки в прилежащее ядро | Формирование эйфоризирующего и мотивационного подкрепления, усиление патологического влечения | Снижение дофаминергического тонуса при отмене способствует дисфории и рецидиву |
| Глутаматергическая, включая NMDA-систему | Участие в долговременной потенциации, обучении и закреплении ассоциаций с ситуациями курения | Поддерживает нейропластические изменения, но не является основной рецепторной мишенью никотина | Обусловливает реактивное влечение при воздействии условных стимулов |
| ГАМК-ергическая система | Изменение тормозного контроля над дофаминергическими нейронами под влиянием никотина | Способствует дисбалансу возбуждения и торможения в системе вознаграждения | Может участвовать в тревоге, раздражительности и нарушении сна в период отмены |
| Эндогенная каннабиноидная система | Модуляция высвобождения дофамина, глутамата и ГАМК, участие в регуляции стресса | Усиливает пластичность зависимого поведения, однако имеет вспомогательное значение | Рассматривается как модификатор подкрепления и абстинентных реакций |
| Нейрокининовая система, включая рецепторы NK1 | Участие субстанции P в регуляции стресса, отрицательного аффекта и нейровоспалительных реакций | Может поддерживать эмоциональные компоненты отмены и стресс-индуцированный рецидив | Не относится к ведущей мишени никотина и не определяет основное лечение зависимости |
Синдром зависимости устанавливают клинически, учитывая утрату контроля над употреблением, сильное влечение, толерантность, симптомы отмены и продолжение курения несмотря на вредные последствия. Наличие отдельных нейрохимических изменений само по себе не заменяет клиническую диагностику. Наиболее обоснованный подход сочетает психообразование, поведенческие методы и фармакотерапию, направленную на уменьшение никотиновой стимуляции рецепторов и выраженности абстиненции. Выбор препарата определяется тяжестью зависимости, соматическим состоянием и риском рецидива.