2) уменьшать выраженность негативной симптоматики (+)
3) не вызывать экстрапирамидные нарушения
4) оказывать антипсихотическое действие
Блокада 5-HT2A-рецепторов ослабляет серотонинергическое торможение дофаминергических нейронов мезокортикального пути и способствует увеличению высвобождения дофамина в префронтальной коре. Поскольку формирование негативной симптоматики связывают, в частности, с недостаточностью дофаминергической передачи в этом отделе мозга, такой фармакодинамический эффект может уменьшать эмоциональное уплощение, алогию, абулию, ангедонию и социальную отгороженность.
Серотонин-дофаминовый антагонизм отличает многие атипичные антипсихотики от классических препаратов с преимущественной блокадой D2-рецепторов. При этом улучшение негативных проявлений обычно выражено умеренно: часть эффекта обусловлена уменьшением вторичной негативной симптоматики, связанной с лекарственным паркинсонизмом, депрессией, тревогой или сохраняющимися продуктивными расстройствами. Механизм повышения кортикальной дофаминергической активности сложен и может дополнительно включать стимуляцию 5-HT1A-рецепторов, поэтому его нельзя сводить исключительно к изолированной блокаде 5-HT2A-рецепторов.
Основное антипсихотическое действие большинства препаратов связано с подавлением или функциональной модуляцией D2-дофаминовых рецепторов мезолимбического пути. Блокада 5-HT2A-рецепторов также способна снижать вероятность экстрапирамидных нарушений за счёт относительного усиления дофаминергической передачи в нигростриарной системе, но не гарантирует их полного отсутствия. Риск зависит от конкретного препарата, дозы, степени занятости D2-рецепторов и индивидуальной чувствительности пациента.
| Сравниваемый признак | Типичные антипсихотики | Атипичные антипсихотики | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Основной рецепторный механизм | Преимущественно выраженная блокада D2-рецепторов | Сочетание влияния на D2 и 5-HT2A-рецепторы; у части препаратов — частичный агонизм D2 | Определяет различия эффективности и переносимости |
| Позитивная симптоматика | Хорошо уменьшают бред, галлюцинации и психомоторное возбуждение | Также эффективны в отношении продуктивных расстройств | Эффект преимущественно связан с модуляцией мезолимбической дофаминергической передачи |
| Негативная симптоматика | Обычно оказывают ограниченное влияние; могут усиливать вторичные негативные проявления | У части пациентов уменьшают выраженность негативных симптомов | Возможный механизм — повышение дофаминергической активности префронтальной коры |
| Экстрапирамидные нарушения | Относительно высокий риск акатизии, паркинсонизма и поздней дискинезии | В среднем риск ниже, но сохраняется, особенно при высоких дозах некоторых препаратов | Необходимо контролировать мышечный тонус, тремор, двигательную заторможенность и непоседливость |
| Гиперпролактинемия | Часто возникает при выраженной блокаде D2-рецепторов тубероинфундибулярного пути | Риск неодинаков: повышен у рисперидона и палиперидона, ниже у ряда других препаратов | Возможны галакторея, аменорея, сексуальная дисфункция и снижение минеральной плотности кости |
| Метаболические нарушения | Обычно менее выражены, хотя зависят от конкретного препарата | Некоторые препараты существенно повышают риск увеличения массы тела, дислипидемии и гипергликемии | Требуется контроль массы тела, окружности талии, глюкозы и липидного профиля |
При оценке эффективности терапии важно различать первичную негативную симптоматику шизофрении и внешне сходные вторичные проявления. Акинезия и гипомимия могут быть следствием экстрапирамидного синдрома, а снижение активности и интересов — проявлением депрессии или седативного действия препарата. Поэтому улучшение состояния после назначения атипичного антипсихотика не всегда означает прямое воздействие на первичный негативный синдром. Выбор препарата должен учитывать структуру психопатологических нарушений, переносимость и риск метаболических, неврологических и эндокринных осложнений.