2) серотониновых и дофаминовых
3) холиновых и дофаминовых (+)
4) холиновых и серотониновых
Хлорпротиксен относится к антипсихотикам первого поколения и блокирует преимущественно дофаминовые D2-рецепторы, обеспечивая антипсихотический эффект. Одновременно препарат обладает выраженной антихолинергической активностью, то есть антагонизмом к мускариновым холинорецепторам. Поэтому правильным является сочетание холинергических и дофаминовых рецепторов: блокада мускариновых рецепторов ослабляет относительное усиление холинергической передачи, возникающее при подавлении дофаминергической активности в нигростриарной системе.
Экстрапирамидные симптомы связаны прежде всего с блокадой D2-рецепторов в нигростриарном пути. Нарушение равновесия между дофамином и ацетилхолином в стриатуме может приводить к острой дистонии, акатизии и лекарственному паркинсонизму. Антихолинергическое действие хлорпротиксена особенно снижает вероятность и выраженность дистонии и паркинсонизма, поэтому эти реакции наблюдаются реже, чем при применении высокопотентных типичных антипсихотиков. Однако риск не устраняется полностью и возрастает при увеличении дозы, быстрой титрации и наличии факторов уязвимости.
Связывание с серотониновыми рецепторами может участвовать в общем профиле действия отдельных антипсихотиков, но не является основным объяснением относительно низкой частоты экстрапирамидных нарушений у хлорпротиксена. Для этого препарата принципиально важна комбинация D2-дофаминергической блокады с М1-холинергическим антагонизмом. При этом антихолинергические эффекты могут проявляться сухостью во рту, запором, нарушением аккомодации, задержкой мочи и когнитивным ухудшением.
| Компонент или проявление | Механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Блокада D2-рецепторов в нигростриарном пути | Снижение дофаминергической передачи в стриатуме | Основная причина экстрапирамидных симптомов |
| Антагонизм к мускариновым М1-рецепторам | Ослабление относительного преобладания холинергической активности | Снижение вероятности дистонии и лекарственного паркинсонизма |
| Острая дистония | Внезапное нарушение мышечного тонуса вследствие дофамин-холинергического дисбаланса | Спазмы мышц шеи, глазодвигательные кризы, тризм; чаще в первые часы или дни лечения |
| Акатизия | Двигательное беспокойство, связанное преимущественно с D2-блокадой | Неспособность спокойно сидеть, чувство внутреннего напряжения; может ошибочно восприниматься как усиление тревоги |
| Лекарственный паркинсонизм | Длительная блокада дофаминовых рецепторов в нигростриарной системе | Брадикинезия, ригидность, тремор; обычно развивается через недели лечения |
| Поздняя дискинезия | Позднее осложнение длительной блокады дофаминовых рецепторов с гиперчувствительностью рецепторных систем | Стереотипные орофациальные и хореоатетоидные движения; антихолинергики могут ухудшать состояние |
| Антихолинергические нежелательные реакции | Блокада периферических и центральных мускариновых рецепторов | Сухость во рту, запор, тахикардия, задержка мочи, нарушение памяти и внимания |
При оценке переносимости хлорпротиксена необходимо различать истинные экстрапирамидные симптомы и акатизию, которая может имитировать тревожное или ажитированное состояние. При возникновении выраженных нарушений обычно пересматривают дозу или заменяют препарат, а при острой дистонии используют антихолинергическое средство. Длительное профилактическое назначение холинолитиков нежелательно, особенно у пожилых пациентов, из-за риска когнитивных и соматических осложнений.