2) мелатонинергических и трициклических антидепрессантов
3) трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина
4) ингибиторов моноаминооксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (+)
Одновременное назначение ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО) и селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) противопоказано из-за риска тяжёлого, потенциально летального серотонинового синдрома. СИОЗС препятствует обратному захвату серотонина пресинаптическим нейроном, а ИМАО блокирует его ферментативное разрушение; сочетание этих механизмов приводит к чрезмерной стимуляции центральных и периферических серотониновых рецепторов, прежде всего 5-HT1A и 5-HT2A. Официальные инструкции относят применение этих препаратов одновременно или в быстрой последовательности к противопоказаниям.
Серотониновый синдром обычно развивается быстро — в течение нескольких часов после добавления взаимодействующего препарата или повышения дозы. Его клиническую основу составляют изменения психического состояния — возбуждение, спутанность сознания, делирий; вегетативная гиперактивность — гипертермия, потливость, тахикардия, лабильность артериального давления, диарея; и нервно-мышечные нарушения — тремор, гиперрефлексия, миоклонус и клонус. Наиболее характерными диагностическими признаками являются индуцируемый или спонтанный клонус и выраженная гиперрефлексия, что помогает отличить состояние от злокачественного нейролептического синдрома.
При терапевтической резистентности комбинации антидепрессантов разных классов иногда применяются, но должны подбираться специалистом с учётом фармакокинетических взаимодействий и увеличения частоты нежелательных явлений. Например, добавление миртазапина или тразодона к серотонинергическому антидепрессанту рассматривается как возможная стратегия дальнейшей терапии, тогда как сочетание СИОЗС с трициклическим антидепрессантом требует контроля концентрации препарата, электрокардиограммы и признаков серотонинергической токсичности. Принципиальное отличие ИМАО с СИОЗС состоит в том, что эта комбинация не является просто высокорисковой — она противопоказана.
| Фармакотерапевтический подход | Допустимость | Основной механизм риска и необходимый контроль |
|---|---|---|
| ИМАО + СИОЗС | Противопоказано | Одновременное подавление метаболизма и обратного захвата серотонина; высокий риск серотонинового синдрома, судорог, гипертермии и гемодинамической нестабильности. |
| СИОЗСН + норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант | Возможно по решению специалиста | Потенцирование серотонинергической и норадренергической передачи; контролируются артериальное давление, возбуждение, тремор, потливость, сонливость и масса тела. |
| СИОЗС + трициклический антидепрессант | Не является абсолютным противопоказанием, но требует осторожности | Некоторые СИОЗС ингибируют CYP2D6 и повышают концентрацию трициклических препаратов; необходимы оценка ЭКГ, антихолинергических эффектов и, при возможности, терапевтический лекарственный мониторинг. |
| Мелатонинергический + трициклический антидепрессант | Нестандартная комбинация с ограниченной доказательной базой | Абсолютного классового запрета нет, однако учитываются суммарная седация, кардиотоксичность трициклического препарата и необходимость контроля функции печени при применении агомелатина. |
| Переход с ИМАО на СИОЗС | Только после периода отмены | После прекращения психиатрического ИМАО обычно выдерживают не менее 14 суток перед началом СИОЗС; точный срок определяется инструкциями конкретных препаратов. |
| Переход с флуоксетина на ИМАО | Требует увеличенного периода отмены | Из-за длительного периода полувыведения флуоксетина и норфлуоксетина до начала ИМАО выдерживают не менее 5 недель, а при длительной терапии или высоких дозах может потребоваться больший интервал. |
| Аугментация без добавления второго антидепрессанта | Возможная стратегия дальнейшей терапии | По показаниям рассматриваются препараты лития, некоторые антипсихотики и методы нейромодуляции; выбор зависит от тяжести эпизода, суицидального риска, соматической коморбидности и предшествующего лечения. |
Перед признанием эпизода резистентным необходимо подтвердить достаточные дозу и продолжительность предшествующих курсов, приверженность лечению и правильность диагноза. Следует исключить биполярное расстройство, психотическую симптоматику, употребление психоактивных веществ, лекарственно-индуцированную депрессию и соматические причины аффективных нарушений. При возникновении клонуса, гиперрефлексии, гипертермии или быстро нарастающего возбуждения серотонинергические препараты немедленно отменяют и начинают неотложное симптоматическое лечение. Резистентность не оправдывает применение фармакологически несовместимых средств: безопасность взаимодействий остаётся обязательным условием любой стратегии усиления терапии.