2) меропенемом
3) амоксициллином
4) рифампицином (+)
Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов печени, прежде всего изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, участвующих в биотрансформации теофиллина. Под влиянием рифампицина ускоряются метаболизм и клиренс теофиллина, снижается его концентрация в плазме и, соответственно, бронхолитический эффект. Индукция ферментов развивается не мгновенно, а в течение нескольких дней, поэтому взаимодействие особенно важно при длительной противотуберкулёзной терапии.
Теофиллин обладает узким терапевтическим диапазоном, поэтому уменьшение его концентрации может проявляться усилением бронхиальной обструкции, одышкой, свистящим дыханием и снижением эффективности лечения. При необходимости сочетанного назначения оценивают клинический ответ, контролируют концентрацию теофиллина в крови и при необходимости корректируют дозу; после отмены рифампицина дозу следует пересмотреть из-за постепенного угасания ферментной индукции. Цефотаксим, меропенем и амоксициллин не обладают сопоставимым индуцирующим влиянием на метаболизм теофиллина, поэтому выраженного снижения его эффекта обычно не вызывают.
| Фактор или препарат | Влияние на концентрацию теофиллина | Основной механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Рифампицин | Снижение | Индукция CYP1A2, CYP3A4 и других ферментов микросомального окисления | Ослабление бронхолитического действия; необходимы клинический и, при возможности, фармакокинетический контроль |
| Цефотаксим | Как правило, без существенного изменения | Отсутствие выраженной индукции ферментов, метаболизирующих теофиллин | Специальная коррекция дозы теофиллина обычно не требуется только из-за сочетания |
| Меропенем | Как правило, без существенного изменения | Не оказывает значимого индуцирующего действия на CYP-систему | Риск снижения бронхолитического эффекта теофиллина нехарактерен |
| Амоксициллин | Как правило, без существенного изменения | Не ускоряет клинически значимо печёночный метаболизм теофиллина | Рутинное изменение дозы теофиллина не требуется |
| Ингибиторы CYP1A2 и CYP3A4 | Повышение | Замедление печёночной биотрансформации теофиллина | Увеличивается вероятность тошноты, тремора, тахикардии, бессонницы и аритмий |
| Курение табака | Снижение | Индукция CYP1A2 полициклическими ароматическими углеводородами дыма | При прекращении курения клиренс теофиллина уменьшается, поэтому возможна токсичность без коррекции дозы |
При назначении теофиллина необходимо учитывать не только лекарственные взаимодействия, но и курение, возраст, функцию печени, сердечную недостаточность и лихорадку. Признаки недостаточной экспозиции требуют оценки приверженности, техники ингаляционной терапии и концентрации препарата, а не автоматического увеличения дозы. Любая коррекция должна проводиться постепенно, поскольку избыточная концентрация теофиллина может привести к желудочковым аритмиям и судорогам.