2) повышением концентрации циклооксигеназы2
3) повышением концентрации брадикинина и его метаболитов (+)
4) снижением уровня простагландинов
Ангиотензинпревращающий фермент одновременно участвует в образовании ангиотензина II и выполняет функцию кининазы II, расщепляющей брадикинин и другие кинины. При применении ингибиторов АПФ деградация брадикинина замедляется, поэтому он и связанные с ним медиаторы, включая субстанцию P, накапливаются в слизистой дыхательных путей. Активация брадикининовых рецепторов и чувствительных немиелинизированных С-волокон повышает возбудимость кашлевого рефлекса, что и обусловливает развитие кашля.
Типичным проявлением является сухой, непродуктивный, нередко приступообразный кашель с ощущением першения или раздражения в горле. Он может возникнуть как вскоре после начала лечения, так и спустя несколько недель или месяцев, поэтому отсутствие непосредственной временной связи не исключает лекарственную природу симптома. Диагноз преимущественно клинический: учитывают прием ингибитора АПФ, исключают другие вероятные причины и оценивают уменьшение кашля после отмены препарата.
Повышение уровня интерлейкинов и увеличение концентрации циклооксигеназы-2 не считаются первичным механизмом этого нежелательного эффекта. Брадикинин способен стимулировать образование простагландинов и оксида азота, дополнительно усиливающих кашлевой рефлекс, поэтому снижение уровня простагландинов также не соответствует патогенезу. Следовательно, ключевым звеном является накопление брадикинина и других протуссивных, то есть провоцирующих кашель, медиаторов.
| Возможная причина кашля | Характерные признаки | Дифференциально-диагностический ориентир |
|---|---|---|
| Кашель, индуцированный ингибитором АПФ | Сухой, непродуктивный кашель, першение в горле; возможное начало от нескольких часов до нескольких месяцев после назначения | Уменьшение после отмены ингибитора АПФ; восстановление может занимать несколько недель, иногда до 3 месяцев. |
| Бронхиальная астма или эозинофильное воспаление дыхательных путей | Свистящее дыхание, вариабельная одышка, ночные симптомы, связь с аллергенами или физической нагрузкой | Вариабельная бронхиальная обструкция, положительная бронходилатационная проба, повышение FeNO или эозинофилов крови |
| Хронический риносинусит | Заложенность носа, ринорея, стекание секрета по задней стенке глотки, снижение обоняния | Риноскопические признаки воспаления и соответствующая симптоматика верхних дыхательных путей |
| Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | Изжога, кислая регургитация, усиление кашля после еды или в положении лежа | Наличие типичных симптомов рефлюкса; при неясной картине — суточная рН-импедансометрия |
| Сердечная недостаточность | Одышка, ортопноэ, отеки, влажные хрипы; кашель может усиливаться ночью | Признаки застоя по данным рентгенографии или ультразвукового исследования легких, повышение натрийуретических пептидов |
| Инфекция дыхательных путей | Острое начало, лихорадка, интоксикация, мокрота, катаральные симптомы | Клинические и лабораторные признаки воспаления, очаговые изменения при визуализации |
| Опухоль легкого или другое серьезное заболевание | Кровохарканье, снижение массы тела, стойкая осиплость, боль в груди, прогрессирование симптомов | Наличие красных флагов требует срочного проведения рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки |
При клинически значимом кашле наиболее надежным способом устранения симптома является прекращение приема причинного ингибитора АПФ. При сохранении показаний к блокаде ренин-ангиотензиновой системы обычно рассматривают замену на блокатор рецепторов ангиотензина II, который не подавляет распад брадикинина. Простая замена одного ингибитора АПФ другим часто не решает проблему, поскольку кашель является классовым эффектом. Отсутствие улучшения после достаточного периода наблюдения требует продолжения поиска иной или сопутствующей причины кашля.